Blockade der Stressreaktion verdoppelt die Lebenserwartung in einem Mausmodell einer tödlichen Myelinerkrankung

<p>Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit (PMD) ist eine X-chromosomal vererbte, tödliche Leukodystrophie, die durch Mutationen im <em>PLP1</em>-Gen verursacht wird, welches das Proteolipidprotein kodiert – das dominante Strukturprotein des ZNS-Myelins. Missense- und Frameshift-Mutationen führen dazu, dass PLP im endoplasmatischen Retikulum (ER) zurückgehalten wird, was einen zytotoxischen Rückstau erzeugt, der die ungefaltete Proteinantwort (UPR) und deren vorgelagerten Regulator, die integrierte Stressantwort (ISR), aktiviert. Die ISR phosphoryliert eIF2α über die Kinase PERK und dämpft so die globale Proteinsynthese. Obwohl diese Reaktion zunächst schützend wirkt, führt eine anhaltende ISR-Aktivierung letztendlich zur Apoptose von Oligodendrozyten. Diese Studie von Chen, Kunjamma und Kollegen von der Northwestern University, Loyola und Calico Life Sciences hat direkt untersucht, ob eine Abschwächung der ISR Oligodendrozyten retten und die Ergebnisse im Jimpy-Mausmodell der schweren PMD verbessern kann.</p>

<p>Die erste Versuchsreihe verwendete genetische Ansätze. Jimpy-Männchen, die für ein <em>Perk</em>-Nullallel heterozygot waren (Jimpy;<em>Perk</em>+/−), überlebten signifikant länger als Standard-Jimpy-Männchen (p = 0,0029). Noch eindeutiger verlängerte der oligodendrozytenspezifische konditionale Knockout von <em>Perk</em> (Jimpy;<em>Perk</em>-fl/fl;<em>Olig2</em>-Cre, n = 32) das Überleben um etwa zwei Wochen im Vergleich zu Jimpy;<em>Perk</em>-fl/fl-Kontrolltieren (n = 31; p < 0,0001). Die histologische Analyse am postnatalen Tag 19 zeigte signifikant mehr ASPA-positive reife Oligodendrozyten im Corpus callosum der konditionalen Knockout-Tiere, und die Anzahl apoptotischer Caspase-3+/Olig2+-Oligodendrozyten war deutlich reduziert (p = 0,0181). Die Immunfärbung des Myelin-Basisproteins (MBP) bestätigte eine verbesserte Myelinisierung, obwohl die Tiere weiterhin Tremor und Krampfanfälle zeigten, was auf eine nur partielle Rettung hindeutet.</p>

<p>Um den ISR-Signalweg genauer zu untersuchen, inaktivierten die Forscher nachgelagerte Komponenten – insbesondere ATF4 und CHOP – in Jimpy-Oligodendrozyten. Überraschenderweise verlängerte weder der konditionale Knockout von <em>ATF4</em> noch von <em>CHOP</em> die Lebenserwartung von Jimpy-Mäusen oder rettete Oligodendrozyten. Dies belegt, dass der schädliche Effekt der PERK-Aktivierung über einen Mechanismus wirkt, der diesen kanonischen Transkriptionsfaktoren vorgelagert ist oder parallel zu ihnen verläuft – wahrscheinlich die durch eIF2α vermittelte globale Translationsunterdrückung selbst.</p>

<p>Die Forscher wandten sich anschließend der Pharmakologie zu und testeten zwei niedermolekulare Aktivatoren von eIF2B – dem Guaninnukleotid-Austauschfaktor, dessen Aktivität durch phosphoryliertes eIF2α gehemmt wird. Sowohl 2BAct (verabreicht über das Trinkwasser) als auch ISRIB (intraperitoneal verabreicht) wurden in Jimpy-Mäusen getestet. Beide Behandlungen erhöhten signifikant die Anzahl der ASPA+-Oligodendrozyten und die MBP-Färbung im Corpus callosum (p < 0,01 für mehrere Vergleiche). Entscheidend ist, dass beide Wirkstoffe die mediane Lebenserwartung von Jimpy-Mäusen ungefähr verdoppelten (von ~21 Tagen auf ~40+ Tage), wobei die Überlebenskurven eine hochsignifikante Trennung zeigten (p < 0,0001, Log-Rank-Test). Die Elektronenmikroskopie bestätigte eine erhöhte Anzahl myelinisierter Axone bei behandelten Tieren mit messbaren Verbesserungen des g-Verhältnisses. Die Wirkstoffe wurden gut vertragen, ohne offensichtliche Toxizität bei Wildtyp-Wurfgeschwistern.</p>

<p>Diese Erkenntnisse belegen, dass die ISR-Hemmung – nicht nur die PERK-Entfernung – der operative therapeutische Mechanismus ist und dass die Toxizität in Jimpy-Oligodendrozyten hauptsächlich durch die eIF2α-Phosphorylierungs-bedingte Translationsrepression und nicht durch transkriptionelle Programme nachgelagert von ATF4/CHOP vermittelt wird. Für das breitere Feld der Langlebigkeits- und Neurodegenerationsforschung zeigt die Arbeit, dass die pharmakologische Aktivierung von eIF2B mit Verbindungen wie ISRIB – die bereits in Modellen für traumatische Hirnverletzungen und altersbedingten kognitiven Abbau Wirksamkeit gezeigt haben – Zellen vor proteotoxischem ER-Stress retten kann. Die Übertragung dieser Erkenntnisse auf menschliche PMD-Patienten und möglicherweise auf andere Leukodystrophien und neurodegenerative Erkrankungen, die durch aberrante Proteinakkumulation gekennzeichnet sind, stellt einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar.</p>