IL-17a-Blockade stellt den Geruchssinn wieder her und kehrt die Alterung des Riechepithels um

Altersbedingte Riechstörungen (Presbyosmie) betreffen etwa die Hälfte aller älteren Erwachsenen und können die Lebensqualität sowie die Sicherheit beeinträchtigen – dennoch sind die zugrundeliegenden Mechanismen bislang kaum charakterisiert. Diese in Nature Communications veröffentlichte Studie nutzt Mausmodelle in Kombination mit Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq), Organoid-Co-Kulturen und konditionaler Knockout-Genetik, um IL-17a – ein entzündliches Zytokin, das von CD4+ Th17-Zellen sezerniert wird – als zentralen Treiber der Alterung des Riechgewebes und des Verlusts sensorischer Neuronen zu identifizieren.

Die Forschenden begannen damit, einen bereits veröffentlichten scRNA-seq-Datensatz erneut auszuwerten, der junges (3 Monate) und altes (24 Monate) Riechepithel von Mäusen vergleicht. Die UMAP-Clusteranalyse zeigte im Zuge der Alterung erhebliche Verschiebungen in der Zelltyp-Zusammensetzung: Reife olfaktorische Sinnesneuronen (mOSN), globose Basalzellen (GBC) und Sustentakularzellen (SUS) nahmen allesamt deutlich ab, während T-Zellen und horizontale Basalzellen (HBC) zunahmen. Bestätigende Immunfärbungen zeigten, dass Tuj1+-Neuronen um 56,44 ± 8,48 % (p < 0,0001), OMP+-Neuronen um 40,76 ± 5,32 % (p < 0,0001) und GAP43+-unreife Neuronen um 56,75 ± 6,36 % (p < 0,0001) je 200 µm OE in alten gegenüber jungen Mäusen abnahmen. T-Zellen (CD3+) stiegen im gealterten Gewebe um etwa das 11,4-Fache (p < 0,0001) und Makrophagen (F4/80+) um etwa das 9-Fache (p < 0,0001) an. Die CellChat-Analyse der Zell-zu-Zell-Kommunikation identifizierte die MIF–(CD74+CD44)-Signalachse als prominenteste Interaktion zwischen T-Zellen und HBC, wobei MIF+-Zellen um 899 ± 223 % (p = 0,0024) und CD74+-Zellen um 343 ± 57,1 % (p < 0,0001) im gealterten OE zunahmen.

Die scRNA-seq-Daten zeigten, dass die IL-17a-Expression im gealterten OE deutlich erhöht war, insbesondere innerhalb des CD4+-T-Zell-Clusters. Der IL-17a-Rezeptor (IL-17ra) wurde vorwiegend auf HBC und olfaktorischen Neuronen nachgewiesen, womit diese Stamm- und Sinneszellen direkt dem altersbedingten IL-17a-Signal ausgesetzt sind. Funktionelle Riecht­tests an alten Mäusen bestätigten signifikante Verhaltensdefizite, die mit einem Riechverlust vereinbar sind. Die Gabe von Y-320 (einem oralen IL-17a-Inhibitor) oder eines neutralisierenden Anti-IL-17a-Antikörpers bei alten Mäusen stellte die Anzahl sensorischer Neuronen signifikant wieder her und kehrte die respiratorische Metaplasie um – also die pathologische Umwandlung des normalen Riechepithels in ein respiratorisches Epithel, die ein Kennzeichen des fortgeschrittenen OE-Alterns ist. In einem Verletzungs-und-Regenerations-Modell (Methimazol-induzierte OE-Läsion) beschleunigten sowohl die IL-17a-Hemmung als auch der T-Zell-konditionelle IL-17a-Knockout (mittels IL-17a-flox × CD4-Cre-Mäusen) die Regeneration; konditionelle Knockout-Mäuse zeigten im Vergleich zu Kontrollen eine signifikant stärkere GBC-Expansion und eine ausgeprägtere HBC-zu-GBC-Differenzierung.

Organoid-Co-Kultur-Experimente lieferten mechanistische Einblicke: Maus-OE-Organoide, die gemeinsam mit Th17-Zellen kultiviert wurden, zeigten eine drastisch beeinträchtigte Neurogenese und eine verstärkte Umwandlung hin zu respiratorischen Zellschicksalen. Die Zugabe von rekombinantem IL-17a zu Organoiden ahmte den Effekt der Th17-Co-Kultur nach. Entscheidend war, dass die Zugabe eines neutralisierenden Anti-IL-17a-Antikörpers zur Th17-Co-Kultur die neuronale Bildung teilweise rettete und die respiratorische Transformation reduzierte – womit gezeigt wurde, dass IL-17a das primäre Effektormolekül ist, das diese Veränderungen vermittelt, und nicht andere Th17-Zytokine.

Zusammengenommen etablieren diese Befunde einen mechanistischen Kreislauf, in dem Inflamm-Aging die Th17-Expansion im gealterten OE antreibt, was IL-17a erhöht, das über IL-17ra auf HBC wirkt, deren Aktivierung und Differenzierung zu GBC hemmt und gleichzeitig die metaplastische Umwandlung zum respiratorischen Epithel fördert. Die therapeutische Schlussfolgerung liegt auf der Hand: IL-17a-Signalweg-Inhibitoren – von denen bereits mehrere FDA-zugelassen für andere Entzündungserkrankungen sind – könnten potenziell zur Behandlung oder Prävention altersbedingten Riechverlusts repositioniert werden. Die Autoren weisen darauf hin, dass IL-17a-assoziierte Entzündungen bei Mäusen bereits im mittleren Alter auftreten, was auf ein Fenster für frühzeitige Interventionen hindeutet.