Die Blockade von Wachstumshormonrezeptoren verlängert die Lebenserwartung von Mäusen deutlich
Transgene Mäuse mit einem Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonisten lebten deutlich länger und blieben weniger gebrechlich – ein Hinweis auf eine von der FDA zugelassene Wirkstoffklasse als Kandidat für mehr Langlebigkeit.
Zusammenfassung
Die Verringerung der Wachstumshormon-(GH-)Aktivität gehört zu den wirksamsten Methoden, um das Leben von Labormäusen zu verlängern. Die dafür verwendeten genetischen Verfahren lassen sich jedoch nicht auf Menschen übertragen. Diese Studie testete eine medikamentenähnliche Alternative: Mäuse wurden so gentechnisch verändert, dass sie einen eigenen GH-Rezeptorblocker herstellen. Er beruht auf derselben Entdeckung, die zum Akromegalie-Medikament Pegvisomant führte. Bei 351 Mäusen, die ihr gesamtes Leben lang beobachtet wurden, verlängerte der Blocker die Lebenserwartung bei beiden Geschlechtern. Weibliche Tiere gewannen im Durchschnitt etwa 186 Tage Lebenserwartung (28,8 %), männliche etwa 57 Tage (7,6 %). In einer separaten Gruppe 2 Jahre alter Mäuse waren die Tiere, die den Blocker herstellten, zudem weniger gebrechlich und hatten eine stärkere Griffkraft, obwohl sie mehr Körperfett aufwiesen. Die Arbeit ist ein erster Machbarkeitsnachweis (Proof of Concept) dafür, dass die Blockade der GH-Wirkung – statt der Löschung von Genen – das Leben verlängern kann. Es handelt sich jedoch weiterhin um Mausforschung mit lebenslanger genetischer Expression des Blockers, nicht um eine medikamentöse Behandlung, und nicht um eine Studie am Menschen.
Detaillierte Zusammenfassung
Die Verringerung der Wachstumshormon-Wirkung (GH) gehört zu den wirksamsten lebensverlängernden Interventionen bei Labormäusen. Prop1-Mutanten gewannen 625 Tage an medianer Lebenserwartung (109 %), und eine Mäuselinie mit GH-Rezeptor-Knockout lebte fast fünf Jahre. Solche genetischen Ansätze lassen sich beim Menschen nicht anwenden. Pegvisomant, der einzige von der FDA zugelassene GH-Rezeptor-Antagonist (eingesetzt bei Akromegalie), ist eine klinisch verfügbare Möglichkeit, GH abzuschwächen. Er bindet jedoch schlecht an Mausrezeptoren, sodass seine Wirkung auf die Lebenserwartung bei Nagetieren nie getestet wurde.
Um dies zu umgehen, verwendeten die Forschenden transgene Mäuse, die einen GH-Antagonisten (GHA) exprimieren. Er trägt an Position 119 von bovinem GH einen Austausch von Glycin gegen Lysin, dieselbe Entdeckung, die zu Pegvisomant führte. Die Linie wurde über mehr als 20 Generationen in den Stamm C57BL/6J zurückgekreuzt. Diese Mäuse haben etwa 70 % weniger IGF-1 im Serum und sind kleiner, mit weniger Magermasse und mehr Fett. Eine Untersuchung der Kolonie aus dem Jahr 2003 fand keinen Vorteil für die Langlebigkeit, verwendete jedoch nur 22 bis 33 Mäuse aus der Zuchtkolonie und eine ANOVA statt eines Log-Rank-Tests.
Die neue Arbeit war eine formale Alterungsstudie mit 351 GHA- und Wildtyp-Mäusen (45 bis 133 pro Gruppe). Es wurden keine Zuchttiere einbezogen, und keine Mäuse wurden für andere Messungen verwendet. Von diesen wurden 298 tot aufgefunden, 37 wurden wegen fortgeschrittener ulzerativer Dermatitis eingeschläfert und 16 wegen anderer gesundheitlicher Beeinträchtigungen. Das Überleben war in den gepoolten Analysen beider Geschlechter sowie in den Analysen nur der Männchen und nur der Weibchen signifikant länger. Weibchen gewannen 28,8 % an mittlerer Lebenserwartung (186 Tage), 23,9 % an medianer (160 Tage) und 29,1 % an maximaler Lebenserwartung (265 Tage). Männchen gewannen 7,6 % (57 Tage), 2,9 % (23 Tage) und 12,2 % (121 Tage). Die Autoren berichten bei den Männchen p = 0,044 (Median) und 0,0037 (Maximum), bei den Weibchen p = 2 × 10^-8 und 9 × 10^-6.
Eine separate Kohorte 2 Jahre alter Mäuse diente für Querschnittsmessungen der Gesundheit. Beide Geschlechter der GHA-Mäuse hatten eine bessere Griffkraft und niedrigere Werte im klinischen Frailty-Index als Wildtyp-Mäuse. Dies galt trotz höheren Körperfetts, das sich bei beiden Geschlechtern hauptsächlich in subkutanen Depots und bei Männchen zudem in retroperitonealen Depots befand. Das passt zum Phänotyp des „gesunden Übergewichts“, der bei anderen Mausmodellen mit GH-Mangel und GH-Resistenz beobachtet wird und mit besserer Insulinsensitivität, höherem Adiponektin, weniger Entzündung und geringerer Seneszenz einhergeht.
Die Autoren bezeichnen die Studie als ersten Machbarkeitsnachweis dafür, dass die Antagonisierung von GH bei einem GH-produzierenden Tier die Lebenserwartung verlängert. Anders als die Deletion eines Gens lässt sich ein Antagonist dosieren und zeitlich steuern. GH ist außerdem Teil des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps, und die lokale GH-Produktion kann in alternden Geweben und in Tumoren zunehmen. Beide Punkte sprechen dafür, GH erst später im Leben gezielt anzugehen. Der Nutzen war bei Weibchen größer, daher verdient die Rolle der Geschlechtshormone eine Untersuchung. Die Zugewinne wurden in einem Inzuchtstamm erzielt, der üblicherweise geringere Effekte auf die Langlebigkeit zeigt.
Mehrere Einschränkungen sind zu beachten. Es handelt sich um Mausarbeit mit lebenslanger transgener Expression ab der Empfängnis, nicht um eine im Erwachsenenalter begonnene Behandlung mit Pegvisomant. Die Mechanismen wurden aus anderen Modellen mit reduziertem GH angenommen und hier nicht gemessen. Ein schwerer GH-Mangel kann beim Menschen die Herzmasse, die Leistungsfähigkeit und die Nierenfunktion verringern. Die Autoren führen derzeit Studien in einem gemischten genetischen Hintergrund durch.
Wichtigste Erkenntnisse
- Formal survival study of 351 GHA and wild-type mice (45–133 per group), with no breeders and no other experiments performed on them
- Female GHA mice gained 28.8% in mean lifespan (186 days), 23.9% in median (160 days), and 29.1% in maximal lifespan (265 days)
- Male GHA mice gained 7.6% in mean lifespan (57 days), 2.9% in median (23 days), and 12.2% in maximal lifespan (121 days)
- Reported p-values: males 0.044 (median) and 0.0037 (maximal); females 2 × 10^-8 (median) and 9 × 10^-6 (maximal)
- In a separate cohort of 2-year-old mice, both sexes had stronger grip and lower frailty index scores than wild-type mice
- Better late-life function occurred despite more body fat, mainly subcutaneous (both sexes) and retroperitoneal (males only)
- GHA mice have about 70% lower serum IGF-1; the 2003 colony scan (n = 22–33, ANOVA) had missed this effect
Methodik
GHA-Mäuse tragen ein bovines GH-Minigen mit einer G119K-Substitution, das von einem Metallothionein-1-Promotor gesteuert wird und über mehr als 20 Generationen auf einem C57BL/6J-Hintergrund gehalten wurde. Eine eigene Überlebenskohorte aus 351 GHA- und Wildtyp-Mäusen (45–133 pro Gruppe) wurde bis zum Tod oder bis zur humanen Euthanasie beobachtet (298 tot aufgefunden, 37 wegen ulzerativer Dermatitis eingeschläfert, 16 wegen anderer gesundheitlicher Beeinträchtigungen). Die Überlebenskurven wurden mit einem zweiseitigen Log-Rank-Test bei p < 0,05 verglichen, und die maximale Lebenserwartung wurde mit einem exakten Fisher-Test bei 90 % Überleben bestimmt. In einer separaten Kohorte 2 Jahre alter Mäuse wurden Körperzusammensetzung, Griffkraft und klinischer Frailty-Index erhoben und mit dem Student-t-Test verglichen.
Studienlimitierungen
Die Studie verwendete transgene Mäuse mit lebenslanger GH-Antagonisierung und keine Behandlung mit Pegvisomant, die erst später im Leben begonnen wurde. Pegvisomant selbst konnte nicht getestet werden, da es an Mäuse-Rezeptoren nur schlecht bindet. Alle Tiere waren Inzuchtmäuse des Stamms C57BL/6J, was Effekte auf die Langlebigkeit typischerweise abschwächt; Studien mit gemischtem genetischem Hintergrund laufen noch. Die zugrunde liegenden Mechanismen werden aus anderen Mausmodellen mit reduziertem GH abgeleitet und wurden nicht gemessen, und der Geschlechtsunterschied bleibt ungeklärt. Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen, obwohl ihr Labor die Entdeckung des GH-Antagonisten gemacht hat, die zu Pegvisomant führte. Die Finanzierung erfolgte durch den NIH-Zuschuss R01AG059779, das Eminent Scholar Program des Bundesstaates Ohio und AMVETS.
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