Die Blockade von Wachstumshormonrezeptoren im mittleren Alter verlängert die Lebenserwartung bei beiden Geschlechtern
Mäuse, bei denen der GH-Rezeptor mit 12 Monaten ausgeschaltet wurde, lebten länger und gesünder – ein Hinweis darauf, dass ein Eingriff in die GH/IGF-1-Achse im mittleren Lebensalter eine praktikable Anti-Aging-Strategie sein könnte.
Zusammenfassung
Mäuse, denen der Wachstumshormonrezeptor von Geburt an fehlt, sind die langlebigsten Labormäuse, die je dokumentiert wurden. Wachstumshormon von Geburt an auszuschalten, ist jedoch keine realistische Therapie für den Menschen. In dieser Studie entfernten die Forschenden den Rezeptor daher im Alter von 12 Monaten, was beim Menschen etwa dem Alter von 40 Jahren entspricht. Beide Geschlechter lebten länger. Weibliche Tiere zeigten eine um 8 % längere mediane Lebenserwartung und eine um 12 % längere maximale Lebenserwartung, während männliche Tiere einen medianen Zuwachs von 7 % aufwiesen, der für sich genommen nicht signifikant war. Männliche Tiere behielten zudem eine bessere Insulinsensitivität, Griffkraft, Balance und Wirbelknochenstruktur, obwohl sie mehr Körperfett hatten. Die Sequenzierung von Leberzellen zeigte, dass sich die Genexpression männlicher Leberzellen hin zu einem weiblichen Muster verschob, und die B-Zellen in der Leber nahmen bei beiden Geschlechtern um etwa die Hälfte ab. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Wachstumshormon-Signalweg auch lange nach Abschluss des Wachstums ein geeignetes Ziel gegen das Altern bleibt.
Detaillierte Zusammenfassung
Die Verringerung der Wachstumshormon-Signalübertragung (GH) gehört zu den wirksamsten bekannten Eingriffen zur Verlängerung der Lebenserwartung bei Mäusen, und Menschen mit Laron-Syndrom, die inaktivierende Mutationen im GH-Rezeptor tragen, zeigen eine auffallende Resistenz gegenüber Krebs, Diabetes und kognitivem Abbau. Nahezu alle dieser Belege stammen jedoch von Tieren, deren GH-Achse von Geburt an gestört war, was keine realistische Intervention beim Menschen darstellt. Diese Studie fragt, ob das Ausschalten des GH-Rezeptors im mittleren Lebensalter, nach Abschluss des Wachstums und der Geschlechtsreife, dennoch Vorteile bringt.
Das Team verwendete Tamoxifen-induzierbare Cre-lox-Mäuse, um das Gen Ghr im Alter von 12 Monaten zu deletieren, was etwa 40 Menschenjahren entspricht (12mGHRKO-Mäuse). Die Lebenserwartung wurde bei beiden Geschlechtern erfasst, während separate Kohorten im Alter von 19 und 23 Monaten hinsichtlich Körperzusammensetzung, Glukose- und Insulintoleranz, Rotarod-Leistung, Griffkraft, eines Frailty-Index und vertebraler Mikro-CT untersucht wurden. Lebergewebe von 19 Monate alten Tieren wurde einer Einzelkern-RNA-Sequenzierung unterzogen. Der Knockout wurde durch niedrigeres zirkulierendes IGF-1 und höheres GH (p<0,0001) sowie durch eine verringerte Ghr-Expression bestätigt, am stärksten in Leber und subkutanem Fettgewebe.
Die Lebenserwartung stieg im Log-Rank-Test bei beiden Geschlechtern signifikant an (Männchen p=0,0085, Weibchen p=0,0264). Die mediane Überlebenszeit der Weibchen nahm um 8 % zu (1003 vs. 929 Tage, p=0,0492) und die maximale Lebensspanne um 12 % (1231 vs. 1097 Tage, p=0,0280). Weibchen waren außerdem unter den am längsten lebenden 10 % überrepräsentiert (p=0,0133). Die mediane Überlebenszeit der Männchen stieg um 7 % (1011 vs. 943 Tage), erreichte jedoch keine Signifikanz (p=0,0643), und die maximale Lebensspanne unterschied sich nicht (1194 vs. 1147 Tage, p=0,1734). Die Pathologie am Lebensende zeigte keine signifikante Veränderung bei tödlichen neoplastischen Läsionen.
Die Effekte auf die gesunde Lebensspanne waren weitgehend männerspezifisch bzw. männchenspezifisch. Knockout-Mäuse hatten einen höheren Fettanteil und einen geringeren Anteil an Magermasse (p<0,0001 bzw. p<0,0004), und die Männchen wogen weniger, mit einer um 6 % kürzeren Körperlänge im Alter von 23 Monaten. Trotz mehr Fett zeigten nur Männchen eine verbesserte Insulinsensitivität nach 19 und 23 Monaten (p<0,0001), zusammen mit niedrigerer Nüchtern- und Nicht-Nüchtern-Glukose sowie niedrigerem Insulin und C-Peptid. Männchen behielten außerdem eine bessere Rotarod-Leistung und eine auf die Magermasse normalisierte Griffkraft und zeigten eine erhaltene trabekuläre Architektur der Wirbel, mit höherer Trabekelzahl, geringerem Trabekelabstand und höherer Knochenmineraldichte. Die Werte des Frailty-Index unterschieden sich bei keinem der Geschlechter.
Die Lebersequenzierung ergab sieben Hepatozyten-Cluster, die sich stark nach Geschlecht und Genotyp trennten. Die Hepatozyten männlicher Knockout-Tiere zeigten die umfassendste Umprogrammierung: Männchen-bevorzugte und GH-responsive Gene (Igf1, Cyp2d9, Cyp2c54, Cux2) nahmen ab, während Weibchen-bevorzugte Sulfotransferasen (Sult2a1, Sult2a2, Sult2a3) zunahmen. Diese partielle Feminisierung steht im Einklang mit dem Verlust der pulsatilen GH-STAT5-Signalübertragung. Die Hepatozyten weiblicher Tiere veränderten sich moderater, vor allem mit verringerten Cytochrom-P450-Genen. Die B-Zellen der Leber nahmen bei beiden Geschlechtern um etwa die Hälfte ab (Männchen 3,8 % vs. 6,2 %; Weibchen 1,4 % vs. 3,7 %).
Die Ergebnisse sprechen für ein therapeutisches Fenster für Eingriffe in die GH-Achse im Erwachsenenalter. Wichtige Einschränkungen: Es handelt sich um eine Mausstudie, die Zugewinne bei der Lebenserwartung der Männchen betrafen hauptsächlich den Median, die Fettmasse stieg, während die Magermasse sank, die Gebrechlichkeit blieb unverändert, und die mechanistischen Daten stammen nur aus der Leber.
Wichtigste Erkenntnisse
- Deleting Ghr at 12 months extended lifespan in both sexes by log-rank test (males p=0.0085, females p=0.0264)
- Female median survival rose 8% (1003 vs 929 days, p=0.0492) and maximal lifespan 12% (1231 vs 1097 days, p=0.0280)
- Male median survival rose 7% (1011 vs 943 days) but was not significant (p=0.0643); male maximal lifespan was unchanged (p=0.1734)
- Only males showed improved insulin sensitivity (p<0.0001 at 19 and 23 months) despite higher fat mass and lower lean mass
- Male knockouts kept better rotarod performance and lean-mass-normalized grip strength, plus higher vertebral bone mineral density and trabecular number; frailty index did not differ
- Liver B-cell share roughly halved: 3.8% vs 6.2% in males and 1.4% vs 3.7% in females
- Male hepatocytes shifted toward a female-like profile (Sult2a1-3 up; Igf1, Cyp2d9, Cyp2c54, Cux2 down), while females showed modest P450 downregulation
Methodik
Männliche und weibliche Mäuse mit einer Tamoxifen-induzierbaren, ubiquitären, ROSA26-gesteuerten Cre-lox-vermittelten *Ghr*-Deletion wurden im Alter von 12 Monaten behandelt und mit Kontrolltieren verglichen. Die Lebenserwartung wurde mittels Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests und der Analyse der maximalen Lebenserwartung nach Wang et al. bewertet, ergänzt durch pathologische Untersuchungen am Lebensende. In separaten Kohorten wurden im Alter von 19 und 23 Monaten Körperzusammensetzung, GTT/ITT, Serummarker, Rotarod-Test, Griffkraft, ein validierter Frailty-Index und die Wirbel-Mikro-CT untersucht. Die Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) der Leber im Alter von 19 Monaten wurde mittels Clustering und differenzieller Expressionsanalyse ausgewertet; es kamen t-Tests und ANOVA mit Messwiederholung zum Einsatz. Die Gruppengrößen waren im bereitgestellten Text nicht angegeben.
Studienlimitierungen
Die Studie wurde an Mäusen durchgeführt, und die Geschlechtsunterschiede erschweren die Übertragung auf den Menschen: Vorteile für Insulinsensitivität, Kraft und Knochen zeigten sich überwiegend bei männlichen Tieren, während der Zugewinn an Lebenserwartung bei weiblichen Tieren deutlicher ausfiel. Die maximale Lebenserwartung der männlichen Tiere veränderte sich nicht, die Frailty-Scores verbesserten sich nicht, und die Fettmasse nahm zu, während die fettfreie Muskelmasse abnahm. Die mechanistische Analyse beschränkte sich auf die Leber in einem einzigen Alter (19 Monate), und die Autoren wiesen darauf hin, dass die verbleibende *Igf1*-Expression auf eine unvollständige Rekombination zurückzuführen sein könnte. Im bereitgestellten Text wurden keine Interessenkonflikte angegeben.
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