Blockierung des Alterungshormons DBI/ACBP kehrt den Mehrorgan-Verfall bei Mäusen um

Autophagie – der zelluläre Selbstreinigungsprozess – nimmt mit dem Alter ab und trägt zur Ansammlung beschädigter Organellen und Proteine bei, die die Gewebedegeneration vorantreiben. DBI/ACBP (Diazepam-Bindungsinhibitor / Acyl-CoA-Bindungsprotein) ist ein sezerniertes Gewebehormon, das dafür bekannt ist, die Makroautophagie zu hemmen. Diese Studie untersucht, ob sich DBI/ACBP im Laufe des Alterns und bei Erkrankungen anreichert und ob eine therapeutische Blockade diesem Hormon entgegenwirken kann, um altersbedingter Pathologie in mehreren Organsystemen entgegenzuwirken.

In einer Kohorte von Hundertjährigen in Pflegeheimen waren die DBI/ACBP-Konzentrationen im Plasma etwa dreimal so hoch wie bei jüngeren Erwachsenen im Alter von 30–48 Jahren. Entscheidend ist, dass Hundertjährige, die aufgrund einer Krankheitsverschlechterung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, noch höhere Werte aufwiesen als gesunde Hundertjährige. Erhöhte DBI/ACBP-Werte korrelierten mit ungünstigen klinischen Indikatoren, darunter hohe Charlson-Komorbiditätsindex-Werte, ein erhöhtes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (ein Marker für systemische Entzündung) und eine eingeschränkte Nierenfunktion – was das Hormon nicht nur mit dem chronologischen Alter, sondern auch mit biologischer Gebrechlichkeit und Multimorbidität in Verbindung bringt.

In Mausexperimenten setzten die Forscher monoklonale Antikörper ein, um zirkulierendes DBI/ACBP in mehreren verschiedenen Alterungsmodellen zu neutralisieren. In zmpste24-/--progerösen Mäusen – die eine Mutation tragen, die eine beschleunigte Alterung ähnlich dem Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom verursacht – verbesserte die Anti-DBI/ACBP-Therapie Haltung und Mobilität, linderte kutane und dentale Anomalien, kehrte die Milzatrophie um und verbesserte sowohl die Nierenfunktion als auch die Blutparameter. Diese breite phänotypische Erholung über mehrere Gewebe hinweg ist bemerkenswert, da die meisten Anti-Aging-Interventionen typischerweise organspezifische Effekte zeigen.

In Chemotherapie-induzierten Alterungsmodellen, bei denen Cisplatin oder Doxorubicin zur Auslösung einer beschleunigten renalen Seneszenz eingesetzt wurden, unterdrückte die DBI/ACBP-Neutralisation renale Fibrose und reduzierte Marker der zellulären Seneszenz. In kardialen und hepatischen Modellen der Doxorubicin-induzierten Alterung senkte die Anti-DBI/ACBP-Behandlung die Expression von CDKN1A/p21 – einem gut etablierten Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitor und kanonischen Seneszenzmarker – sowohl in Kardiomyozyten als auch in Hepatozyten. Um die mechanistische Grundlage des kardialen Schutzes zu verstehen, führte das Team eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung von Herzgewebe durch. Diese hochauflösende Transkriptomanalyse zeigte, dass die Anti-DBI/ACBP-Behandlung wichtige metabolische und kardioprotektive Genexpressionsprogramme wiederherstellte, die durch Doxorubicin unterdrückt worden waren, was darauf hindeutet, dass der Antikörper eine transkriptionelle Alterungssignatur umkehrt und nicht lediglich Entzündungen reduziert.

Zusammengenommen etablieren diese Daten DBI/ACBP sowohl als quantitativen Biomarker der pathologischen Alterung als auch als mechanistischen Treiber der Mehr-Organ-Seneszenz. Da DBI/ACBP im Plasma messbar und mit Antikörpern – einer gut etablierten therapeutischen Modalität – angreifbar ist, eröffnen diese Erkenntnisse einen plausiblen translationalen Weg hin zu Anti-Seneszenz-Therapien, die darauf abzielen, die gesunde Lebensspanne bei älteren oder chronisch kranken Patienten zu verbessern.