Die Blockade einer Wechselwirkung zwischen Sclerostin und Fettzellen könnte bei Mäusen das Gleichgewicht von Blutfetten und Blutzucker wiederherstellen

Osteoporose und Typ-2-Diabetes (T2DM) treten bei Frauen nach der Menopause häufig gemeinsam auf. Sclerostin, ein Protein, das die Knochenbildung hemmt, scheint zudem den Fett- und Glukosestoffwechsel des gesamten Körpers zu beeinträchtigen. Der zugelassene Antikörper Romosozumab, der vor allem die loop2-Region von Sclerostin angreift, baut bei Mäusen Knochen auf und verbessert den Stoffwechsel; Zulassungsbehörden haben jedoch vor kardiovaskulären Risiken gewarnt. Ein Wirkstoff, der die Vorteile ohne dieses Risiko bietet, wäre wertvoll.

Das Team untersuchte zunächst Daten von Menschen und Mäusen. In einer etwa fünfjährigen Nachbeobachtung in der Bevölkerung stieg das Serum-Sclerostin bei 119 Personen nach der Neudiagnose eines T2DM im Vergleich zu ihren eigenen Ausgangswerten an. Unter Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose hatten jene mit T2DM (n=24) höhere Werte für Sclerostin, freie Fettsäuren, Triglyceride, HbA1c und Nüchternglukose als jene ohne T2DM (n=22). Ovariektomierte Mäuse, die mit einer fettreichen Diät (HFD) gefüttert wurden, wiesen ebenfalls höhere Sclerostin-Werte und schlechtere Stoffwechselparameter auf.

Anschließend testeten sie die loop3-Region von Sclerostin, die in früheren Arbeiten der Gruppe mit der Hemmung des Knochens, aber nicht mit der kardioprotektiven Wirkung von Sclerostin in Verbindung gebracht worden war. Mäuse mit vollständigem humanem Sclerostin hatten größere Fettpolster und Adipozyten, höhere freie Fettsäuren, höhere Nüchternglukose sowie eine schlechtere Glukosetoleranz und Insulinsensitivität als Wildtyp-Mäuse. Bei Mäusen mit gelöschter loop3 waren diese Parameter verbessert. Die 12-wöchige Behandlung von Sclerostin-Knock-in-Mäusen mit Apc001OA, einem loop3-spezifischen Aptamer mit verlängerter Halbwertszeit, verringerte das Gewicht der Fettpolster und die Adipozytengröße und verbesserte die Glukoseverwertung, begleitet von Veränderungen der IRS1/AKT-Phosphorylierung im Fettgewebe.

Bei HFD-gefütterten Mäusen senkte eine loop3-Mutation die Fettmasse und die freien Fettsäuren und verbesserte die Glukoseverwertung, ohne Körpergewicht oder Futteraufnahme zu verändern; zugleich nahmen trabekulärer und kortikaler Knochen sowie die Knochenfestigkeit zu. In einer Therapiestudie senkte Apc001OA über 8 Wochen Körpergewicht, gWAT-Gewicht, freie Fettsäuren und Adipozytengröße und verbesserte die Glukose- und Insulintoleranz, in vielerlei Hinsicht vergleichbar mit Semaglutid als Positivkontrolle. Apc001OA veränderte die Futteraufnahme nicht. Mechanistisch identifizierten Protein-Interaktionsassays LRP4 als loop3-Rezeptor in Adipozyten, und laut Abstract schwächte das gezielte Blockieren der adipozytären loop3-LRP4-Interaktion die Stoffwechselbeeinträchtigung durch Sclerostin in vitro und in vivo ab (der vorliegende Text bricht vor diesen Experimenten ab).

Die Ergebnisse deuten auf eine Präzisionsstrategie hin: Die Hemmung der loop3-LRP4-Signalübertragung könnte Knochenschwund und Stoffwechselerkrankungen gemeinsam behandeln und dabei das kardiovaskuläre Risiko vermeiden. Einschränkungen sind wichtig: Die Arbeit stammt überwiegend aus Mausversuchen, die Daten beim Menschen sind klein und assoziativ, Veränderungen der Genexpression waren zwischen den Modellen teils uneinheitlich (zum Beispiel sank die Expression von Lipidgenen bei Knock-in-Mäusen, stieg aber bei HFD-Mäusen), und die kardiovaskuläre Sicherheit beim Menschen ist weiterhin ungeprüft.