Biologisches Altern erhöht kausal das COVID-19- und Sepsis-Risiko durch Veränderungen der Immunzellen

Das Altern erhöht die Anfälligkeit für lebensbedrohliche Infektionskrankheiten wie COVID-19 und Sepsis dramatisch, doch ob dieser Zusammenhang kausal ist – und welche Mechanismen ihn antreiben – blieb bislang ungeklärt. Diese Studie von Tang und Kollegen schließt diese Lücke mithilfe eines dreiphasigen Mendelschen Randomisierungs-Frameworks (MR), das auf einige der größten verfügbaren GWAS-Datensätze angewendet wurde, und liefert genetische Belege dafür, dass biologisches Altern nicht nur mit dem Infektionsrisiko korreliert, sondern kausal dazu beiträgt.

Die Forscher verwendeten zwei komplementäre Maße für biologisches Altern: die Leukozyten-Telomerlänge (TL) von 472.174 Teilnehmern und einen multidimensionalen Altersindex (MV-Age), der aus einer Meta-Analyse von 1.958.774 europäischen Personen abgeleitet wurde. MV-Age integrierte mehrere altersbezogene Merkmale, darunter gesunde Lebenserwartung, elterliche Lebenserwartung, extreme Langlebigkeit, Gebrechlichkeit sowie vier epigenetische Uhren (PhenoAge, GrimAge, Intrinsic Horvath-Age und Hannum-Age). Die COVID-19-Ergebnisse stammten von 32.519 Fällen und 2.062.805 Kontrollpersonen; die Sepsis-Ergebnisse von 11.643 Fällen und 474.841 Kontrollpersonen.

Univariate MR-Analysen zeigten, dass genetisch vorhergesagtes beschleunigtes biologisches Altern – erfasst sowohl durch MV-Age als auch durch kürzere TL – signifikant mit einer erhöhten Anfälligkeit für COVID-19 und Sepsis assoziiert war. Multivariate MR bestätigte, dass diese Assoziationen weitgehend unabhängig voneinander sind, was darauf hindeutet, dass Telomerbiologie und umfassendere multidimensionale Alterungsprozesse über zumindest teilweise unterschiedliche Wege wirken. Reverse MR-Analysen zeigten keinen signifikanten Hinweis darauf, dass COVID-19 oder Sepsis das biologische Altern kausal beschleunigen, was ein unidirektionales Kausalmodell unterstützt.

Um potenzielle Immunmechanismen zu untersuchen, führten die Autoren eine mediatorische MR über 731 Immunzellphänotypen durch, die bei 3.757 sardischen Europäern katalogisiert wurden. Sie identifizierten spezifische alterungsassoziierte Immunzelltypen – darunter Untergruppen von T-Zellen und natürlichen Killerzellen – deren genetisch vorhergesagte Spiegel die Beziehung zwischen biologischem Altern und dem COVID-19/Sepsis-Risiko teilweise vermittelten. Dieser Immunseneszenz-Pathway liefert einen plausiblen biologischen Mechanismus: Mit zunehmendem biologischen Alter verschiebt sich die Zusammensetzung und Funktion der Immunzellen auf eine Weise, die die Pathogenabwehr beeinträchtigt und die inflammatorische Dysregulation verstärkt.

Unter 30 veränderbaren Lebensstilfaktoren, die in acht Kategorien unterteilt waren (Rauchen, Alkohol, Ernährung, körperliche Aktivität, Schlaf, Körpergewicht, metabolische Indizes und Blutdruck), erwiesen sich Rauchbeginn und höheres Körpergewicht als die Lebensstilfaktoren, die am robustesten mit beschleunigtem biologischen Altern und nachgelagertem Infektionsrisiko assoziiert waren. Mediationsanalysen zeigten, dass biologisches Altern einen bedeutsamen Anteil des Pfades zwischen diesen Lebensstilexpositionen und infektiösen Krankheitsergebnissen statistisch mediiert – und damit erstmals in einem genetisch informierten Framework quantifiziert, wie lebensstilbedingte Alterungsbeschleunigung in Infektionsanfälligkeit übersetzt wird.

Die klinischen Implikationen sind bedeutsam. Maße für biologisches Altern – insbesondere zusammengesetzte Indizes wie MV-Age und TL – könnten als handlungsrelevante Biomarker zur Risikostratifizierung des Infektionskrankheitsrisikos bei älteren Erwachsenen dienen. Interventionen, die das biologische Altern verlangsamen (Raucherentwöhnung, Gewichtsmanagement), könnten die COVID-19- und Sepsis-Anfälligkeit nicht nur direkt reduzieren, sondern auch durch den Erhalt der Immunkompetenz. Die Studie weist zudem auf spezifische Immunphänotypen als potenzielle therapeutische Ziele für Immunverjüngungsstrategien in der geriatrischen Versorgung hin.