Biolearn vergleicht 39 Alterungsuhren und zeigt: Die Genauigkeit bei der Altersbestimmung sagt die Sterblichkeit nicht voraus

Alterungsuhren werden inzwischen häufig zur Schätzung des biologischen Alters eingesetzt, doch ein Vergleich ist schwierig. Jede nutzt andere Eingabeformate, Gewebe und Trainingsdaten, und die Validierungsdatensätze sind fragmentiert. Dadurch ist schwer zu beurteilen, welcher Biomarker für welchen Zweck am besten geeignet ist – eine zentrale Hürde vor dem klinischen Einsatz.

Um dieses Problem anzugehen, entwickelte das Team Biolearn, eine Open-Source-Python-Bibliothek. Sie standardisiert 39 publizierte Biomarker (DNA-Methylierungsuhren wie Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge, GrimAge2, DunedinPACE und kausalitätsangereicherte Uhren sowie transkriptomische tAge-Prädiktoren und das auf Blutchemie basierende Phenotypic Age). Die Implementierungen wurden gemeinsam mit den ursprünglichen Entwicklern überprüft. Biolearn bietet etwa 2.000 vorverarbeitete Datensätze, darunter 40 manuell kuratierte Referenzdatensätze, und bildet die Grundlage für die Verarbeitung von mehr als 200.000 GEO-Proben durch ClockBase. Enthalten sind Qualitätskontrolle, Vorhersage von Geschlecht, Rauchstatus und BMI, Imputation sowie die Dekonvolution von sechs Blutzelltypen. In einem Test, bei dem 20 % der Methylierungswerte entfernt wurden, stellte die Imputation die Altersvorhersagen der Horvath-Uhr wieder her (R von 0,853 auf 0,953; MAE von 8,96 auf 2,40 Jahre).

Beim chronologischen Alter erwies sich in acht öffentlichen Kohorten die Horvath-Haut-und-Blut-Uhr als die genaueste (mittleres R2 = 0,88), gefolgt von Hannum (0,81), Horvath Multigewebe (0,78) und Ying CausAge (0,77). Für die Mortalität bewertete das Team 14 Uhren in drei Kohorten: der Normative Aging Study (N = 1.488), einer Kohorte des Massachusetts General Brigham (N = 500) und Generation Scotland (N = 18.859). GrimAge2 lag in jeder davon an der Spitze oder nahe daran (HR 1,35, 2,08 bzw. 2,57 pro SD), wobei DunedinPoAm38 und DunedinPACE in der NAS vergleichbar abschnitten. Entscheidend: Die Genauigkeit für das chronologische Alter korrelierte nicht mit der Vorhersage der Mortalität (R = 0,12, P = 0,67).

Die Ergebnisse unterschieden sich je nach Endpunkt. In Generation Scotland war GrimAge2 am stärksten für die gesunde Lebensspanne (HR 2,00), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (1,70) und Atemwegserkrankungen (4,38), PhenoAge für Stoffwechselerkrankungen (2,28) und Horvath Haut und Blut für Krebs (1,73). In der NAS lag DunedinPACE bei Schlaganfall, Demenz und gesunder Lebensspanne vorn. Die Assoziationen mit der gesunden Lebensspanne und der Lebenserwartung waren über die Uhren hinweg stark korreliert. Die Uhren bildeten zwei Cluster, wobei sich Telomerlängen- und AdaptAge-Uhren abgrenzten. tAge-Prädiktoren korrelierten in einem kleinen RNA-seq-Datensatz mit dem Alter (R 0,68–0,90), und Blutzellanteile standen im Zusammenhang mit Outcomes: Ein höherer Anteil von NK-Zellen war protektiv, während Neutrophile und CD8-T-Zellen mit einem Risiko assoziiert waren.

Implikationen: Die Wahl des Biomarkers sollte zur Fragestellung passen, und Abweichungen vom Alter sollten vorsichtig interpretiert werden. Zu den Einschränkungen zählen Überschneidungen der Trainingsdaten (z. B. Framingham, NHANES), überwiegend lineare Modelle, Variabilität zwischen Datensätzen und retrospektive NAS-Analysen.