Jenseits von Tolvaptan: Neue Medikamente, Diäten und Gentherapien gegen Nierenzysten

ADPKD wird durch Mutationen in *PKD1* (~85 % der Fälle) oder *PKD2* (~15 %) verursacht, die Polyzystin-Proteine beeinträchtigen und unkontrolliertes Zystenwachstum durch hochreguliertes cAMP, mTOR-Hyperaktivierung und eine metabolische Umprogrammierung hin zur aeroben Glykolyse auslösen. Im Alter von 70 Jahren benötigen etwa 70 % der Patienten eine Nierenersatztherapie. Tolvaptan, ein Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist, verlangsamt das Wachstum des gesamten Nierenvolumens, birgt jedoch das Risiko einer Hepatotoxizität und Verträglichkeitsprobleme, sodass ein erheblicher ungedeckter Bedarf besteht.

Auf pharmakologischer Ebene aktiviert Metformin AMPK, um sowohl die CFTR-gesteuerte Flüssigkeitssekretion als auch die mTOR-gesteuerte Zellproliferation zu unterdrücken. Die randomisierte TAME PKD-Studie (n=97) zeigte, dass Metformin sicher war und einen um ~1,37 ml/min/1,73m² geringeren jährlichen eGFR-Verlust nahelegt, obwohl sie keine ausreichende statistische Aussagekraft besaß und kein Signal hinsichtlich des Nierenvolumens zeigte. Die größere IMPEDE PKD-Studie (n=1.174) ist noch laufend. SGLT2-Inhibitoren weisen eine mechanistisch zweischneidige Wirkung auf: Tierdaten zeigen, dass eine HIF-1α-Suppression das Zystenwachstum verlangsamen könnte, während eine osmotische Diurese sekundär den Vasopressin-Spiegel stimulieren könnte. Dedizierte ADPKD-Studien (NCT05510115; EMPA PKD) rekrutieren derzeit. GLP-1-Rezeptoragonisten reduzierten das Zystenwachstum, normalisierten die Mitochondrienstruktur und verringerten die Nierenfibrose in *Pkd1*-Mutantenmäusen; eine Tirzepatid-Studie (NCT06582875) läuft, wobei die cAMP-Hochregulierung durch GLP-1-Signalübertragung eine Überwachung erfordert. Bempedoinsäure, ein ATP-Zitrat-Lyase-Inhibitor, der bereits zur LDL-Senkung eingesetzt wird, aktiviert AMPK und verlangsamte das Nierenwachstum in ADPKD-Mausmodellen; es wurden jedoch noch keine klinischen ADPKD-Studien am Menschen gestartet.

Ernährungsstrategien zielen auf dieselben metabolischen Knotenpunkte ab. Ketogene Diäten erhöhen den Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel, der mTOR und cAMP hemmt und gleichzeitig AMPK aktiviert. Die KETO-ADPKD-Studie (n=42, 3 Monate) zeigte eine statistisch signifikante eGFR-Verbesserung von 5 % gegenüber einem Rückgang von ~2 % in der Kontrollgruppe (p=0,027), mit einem nicht signifikanten Trend zur Reduktion des Nierenvolumens. Kalorienrestriktion unterdrückt mTOR durch niedrige ATP/AMP-Verhältnisse und reduzierte Nährstoffsignalgebung, mit konsistentem Nutzen in Mausmodellen. Zeitlich begrenztes Essen zeigt vielversprechende Ansätze, hat jedoch in Tierstudien die Kalorienrestriktion noch nicht übertroffen. Eine 3-jährige RCT mit aggressiver Wasseraufnahme ergab keinen signifikanten Unterschied im gesamten Nierenvolumen, beeinträchtigt durch Adhärenzprobleme.

RNA-basierte Therapie stellt den am stärksten zielgerichteten Ansatz dar. miR-17, Teil des miR-17-92-Clusters, ist sowohl in ADPKD-Mausmodellen als auch bei menschlichen Patienten hochreguliert und fördert die Zystogenese. Farabursen, ein kurzer Antisense-Oligonukleotid-Inhibitor von miR-17, reduzierte in präklinischen Studien das Nieren-zu-Körpergewicht-Verhältnis und die Proliferation zystischer Epithelzellen. Eine entscheidende Phase-3-Studie soll voraussichtlich 2025 mit der Rekrutierung beginnen – möglicherweise die erste RNA-Therapie, die für ADPKD zugelassen wird. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein verkürztes Fragment von Polyzystin-1 (PC1) die Zystogenese unterdrückt und die Nierenfunktion erhält; der niedermolekulare Korrektor VX-407 zielt darauf ab, die funktionelle PC1-Expression bei *PKD1*-Variantenträgern wiederherzustellen und bietet einen mutationsspezifischen Präzisionsmedizin-Ansatz, analog zu CFTR-Modulatoren bei zystischer Fibrose.

Insgesamt verschiebt sich die ADPKD-Behandlungslandschaft von einem einzigen zugelassenen Wirkstoff hin zu einer Multi-Pathway-, potenziell kombinatorischen Strategie. Die Konvergenz metabolischer, diätetischer, epigenetischer und genetischer Interventionen schafft Möglichkeiten für personalisierte Therapieregimes. Die meisten vielversprechenden Therapien befinden sich jedoch noch in frühen oder mittleren Studienphasen, und große, langfristige, ausreichend aussagekräftige Studien, die sowohl das Nierenvolumen als auch die eGFR messen, werden noch benötigt.