Berberin tötet kolorektale Krebszellen durch Auslösung eisenabhängigen Zelltods

Kolorektalkarzinom ist weltweit die dritthäufigste und zweittödlichste Krebserkrankung, wobei bestehende Therapien durch Resistenz und systemische Toxizität limitiert sind. Diese Studie untersucht, ob Berberin (BBR), ein rezeptfrei erhältliches, pflanzlich gewonnenes Alkaloid mit etablierten Anti-KRK-Eigenschaften, das Tumorwachstum durch Induktion von Ferroptose hemmen kann — einer regulierten, eisenabhängigen Zelltodform, die zunehmend als Krebsvulnerabilität anerkannt wird — und ob dieser Prozess den mitochondrialen Energiestoffwechsel über eine definierte molekulare Achse stört.

Unter Verwendung menschlicher HCT116- und muriner CT26-KRK-Zelllinien, die mit 10, 20 und 40 µM BBR behandelt wurden, demonstrierte das Team eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation (IC50 ~20 µM bei 48 h), der Koloniebildung und der Invasion. Ferroptose wurde durch erhöhtes Malondialdehyd, 4-Hydroxynonenal, Laktatdehydrogenase und Fe2+ sowie durch erschöpftes Glutathion und reduzierte GPX4-, SLC7A11- und FTH1-Proteinexpression bestätigt. Die Transmissionselektronenmikroskopie zeigte charakteristische mitochondriale Schrumpfung und Cristaeverlust. Die Ferroptose-Spezifität wurde mittels des Inhibitors Ferrostatin-1 validiert, der den BBR-induzierten Zelltod umkehrte, während Apoptose- und Nekroptose-Inhibitoren dies nicht taten.

Ein auf graphischen Faltungsnetzwerken basierender Algorithmus für medikamentöse „On-Target"-Signalwege identifizierte Gli1 — einen Hedgehog-Signalweg-Transkriptionsfaktor, der im KRK aberrant aktiviert ist — als führendes vorhergesagtes BBR-Ziel. Die direkte Bindung wurde durch Oberflächenplasmonresonanz (KD = 0,652 µM) und zelluläre thermische Verschiebungsmessung (ΔT = 2,3°C) bestätigt. Mechanistisch hemmte BBR Gli1, was wiederum den nachgeschalteten STAT3 supprimierte, einen Transkriptionsfaktor, der nachweislich an Promotorelemente der Ferroptose-Negativregulatoren GPX4, SLC7A11 und FTH1 bindet. Diese Gli1/STAT3-FNR-Achse stellt einen neuartigen regulatorischen Signalweg dar, der Hedgehog-Signaltransduktion mit Ferroptoseresistenz im KRK verbindet.

Hinsichtlich des Energiestoffwechsels reduzierte BBR die intrazellulären ATP-Spiegel, die Sauerstoffverbrauchsrate, das mitochondriale Membranpotenzial sowie die ATPase-Aktivitäten (gesamt, Na+/K+, Ca2+/Mg2+) in behandelten KRK-Zellen signifikant. Diese Befunde etablieren einen mechanistischen Zusammenhang: Ferroptose-getriebene Lipidperoxidationsprodukte wie 4-HNE inaktivieren Elektronentransportkettenkomplexe, Glutathionerschöpfung vermindert TCA-Zyklus-Intermediate, und Fe2+-Überladung treibt Fenton-Reaktionen an, die mitochondriale DNA und Stoffwechselenzyme schädigen — was kollektiv ein tiefgreifendes bioenergetisches Versagen erzeugt.

In BALB/c-Maus-Xenograft-Modellen reduzierte BBR bei 80 mg/kg Tumorvolumen und -gewicht signifikant, verminderte die Tumorexpression von Gli1, STAT3, GPX4, SLC7A11 und FTH1 und zeigte keine signifikante Organhistopathologie oder hämatologische Toxizität. Diese Ergebnisse unterstützen das Translationspotenzial von BBR als Ferroptose-induzierendes, metabolisch disruptives Anti-KRK-Agens, das einen bisher nicht charakterisierten übergeordneten regulatorischen Knotenpunkt adressiert.