Arvinas bringt ersten oralen HPK1-PROTAC-Degrader in klinische Krebsstudien am Menschen

Die Krebsimmuntherapie hat die Onkologie grundlegend verändert, dennoch sprechen viele Patienten nicht auf bestehende Checkpoint-Inhibitoren an – ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf, der neue Ansätze erfordert. Arvinas adressiert diese Lücke mit ARV-6723, einem oralen PROTAC-Degrader, der darauf ausgelegt ist, die hämatopoetische Vorläuferkinase 1 zu eliminieren – ein Signalenzym, das als Bremse der T-Zell-Aktivität wirkt und dadurch die Fähigkeit des Immunsystems, Tumoren zu zerstören, abschwächt.

Die PROTAC-Technologie funktioniert anders als herkömmliche Inhibitoren. Anstatt die Aktivität von HPK1 zu blockieren, rekrutiert ARV-6723 zelluläre Maschinerie – das sogenannte Ubiquitin-Proteasom-System – um das Protein physisch abzubauen, was zu einer vollständigeren und dauerhafteren Suppression führt. Dieser Unterschied ist bedeutsam, da eine verbleibende Kinaseaktivität dem Tumor ermöglichen kann, der Therapie zu entkommen, selbst wenn ein Wirkstoff die aktive Bindungsstelle des Targets besetzt.

Präklinische Daten lieferten die Grundlage für klinische Tests am Menschen. In Labor- und Tiermodellen eliminierte ARV-6723 selektiv HPK1, steigerte die Aktivität von T-Zellen und Immunzellen und reduzierte die Tumorlast – sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper. Besonders bedeutsam: In sieben Modellen, in denen weder ein HPK1-Inhibitor noch eine Anti-PD-1-Therapie allein einen Nutzen zeigte, wurde eine nennenswerte Einzelwirkstoff-Aktivität beobachtet – was darauf hindeutet, dass der Degrader-Ansatz Resistenzmechanismen überwinden könnte, an denen aktuelle Wirkstoffe scheitern.

Die ARV-6723-101-Studie ist eine globale, multizentrische First-in-Human-Studie zur Beurteilung von Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und früher antitumoraler Aktivität. Die erste Kohorte schließt Erwachsene mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ein, die bereits eine Immun-Checkpoint-Therapie erhalten haben und über keine Standardbehandlungsoptionen mehr verfügen. Ein Kombinationsarm mit Pembrolizumab ist ebenfalls geplant.

Für Leser mit Fokus auf Langlebigkeit sei darauf hingewiesen: Krebs zählt nach wie vor zu den häufigsten Ursachen vorzeitigen Todes, und Fortschritte in der Immuno-Onkologie verlängern direkt die gesunde Lebensspanne. Die orale Verabreichung beseitigt eine Hürde, die bisher Infusionen erforderte. Wichtige Einschränkungen: Die Studie befindet sich in einem sehr frühen Stadium, Wirksamkeitsdaten beim Menschen liegen nicht vor, und Sicherheitsergebnisse bei Patienten wurden noch nicht berichtet.