Apitegromab halbiert den Muskelverlust nahezu bei Erwachsenen, die mit Tirzepatid abnehmen
In einer Phase-2-Studie mit 102 Teilnehmenden verringerte ein Myostatin-blockierender Antikörper den Verlust an Muskelmasse unter Tirzepatid von 3,5 kg auf 1,6 kg – bei ähnlichem Gesamtgewichtsverlust.
Zusammenfassung
Gewichtsreduktionsmedikamente wie Tirzepatid wirken gut, doch etwa ein Viertel bis 40 % des verlorenen Gewichts entfallen auf fettfreies Gewebe, vor allem Muskulatur. In dieser 24-wöchigen Studie mit 102 Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas erhielt die Hälfte der Teilnehmenden zusätzlich Apitegromab, einen Antikörper, der Myostatin blockiert, eine natürliche Bremse des Muskelwachstums. Beide Gruppen verloren insgesamt ähnlich viel Gewicht, etwa 11 bis 12,5 kg. Die Teilnehmenden unter Apitegromab verloren 1,6 kg fettfreie Masse, verglichen mit 3,5 kg unter Placebo, also etwa 55 % weniger. Bei ihnen stammte ein größerer Anteil des Gewichtsverlusts aus Fett. Die Nebenwirkungen waren zwischen den Gruppen überwiegend ähnlich, allerdings traten Müdigkeit und Kopfschmerzen unter Apitegromab häufiger auf. Es handelt sich um eine frühe, kleine Studie, die keine Verbesserungen von Kraft oder körperlicher Funktion zeigte.
Detaillierte Zusammenfassung
Inkretin-basierte Medikamente wie Tirzepatid führen zu einer drastischen Gewichtsabnahme, doch etwa 25–40 % des verlorenen Gewichts entfallen auf fettfreie Körpermasse. Die fettfreie Körpermasse besteht überwiegend aus Skelettmuskulatur, die mit zunehmendem Alter Grundumsatz, Insulinsensitivität, Kraft und Selbstständigkeit unterstützt. Sie während einer medikamentösen Gewichtsabnahme zu erhalten, ist daher ein großer, bislang unerfüllter Bedarf. Myostatin, ein Protein aus der TGF-beta-Familie, bremst das Muskelwachstum. Frühere Medikamente, die auf Myostatin abzielten, scheiterten jedoch, teils wegen mangelnder Selektivität. Apitegromab ist ein vollständig humaner Antikörper, der an Vorläuferformen von Myostatin bindet und dessen Aktivierung blockiert, ohne andere Mitglieder der TGF-beta-Familie zu beeinflussen. In Studien zur spinalen Muskelatrophie hat er die motorische Funktion bereits verbessert.
EMBRAZE war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie an sieben Standorten in den USA. Von Juni bis September 2024 wurden 102 Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas (BMI 27 bis 45) aufgenommen. Die Teilnehmenden erhielten Tirzepatid, alle 4 Wochen um 2,5 mg auftitriert bis zu einem Maximum von 15 mg pro Woche, plus entweder intravenös Apitegromab 10 mg/kg alle 4 Wochen (n=51) oder Placebo (n=51) über 24 Wochen. Etwa 82 % waren Frauen, das mittlere Alter lag bei rund 43 Jahren. Personen mit Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und vielen weiteren Erkrankungen wurden ausgeschlossen. Die fettfreie Körpermasse wurde mittels DEXA gemessen, mit einer zusätzlichen Untersuchung in Woche 32.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Unter den 87 Teilnehmenden, die die Studie abschlossen und einen Scan in Woche 24 hatten (43 Apitegromab, 44 Placebo), sank die fettfreie Körpermasse unter Apitegromab um 1,6 kg gegenüber 3,5 kg unter Placebo, ein Unterschied von 1,9 kg (80-%-KI 1,2–2,7; nominaler P=0,0014). Das entspricht 54,9 % weniger Verlust an fettfreier Körpermasse als unter Placebo. Der Gesamtgewichtsverlust war ähnlich (11,2 vs. 12,5 kg; P=0,29). Die fettfreie Körpermasse machte unter Apitegromab 14,6 % des Gesamtgewichtsverlusts aus, unter Placebo 30,2 %, während auf Fett 85,3 % bzw. 69,5 % entfielen.
Der absolute Fettverlust unterschied sich nicht signifikant (8,5 vs. 8,0 kg; P=0,57). Auch die Veränderungen des viszeralen, subkutanen und Rumpffetts waren ähnlich. In Woche 32, acht Wochen nach dem Ende beider Behandlungen, bestand weiterhin ein Vorteil bei der fettfreien Körpermasse von 0,9 kg (80-%-KI 0,3–1,5; nominaler P=0,048). Pharmakokinetische Daten zeigten, dass die Spiegel von Apitegromab und latentem Myostatin etwa in Woche 16 ein Plateau erreichten, was mit Zielstruktur-Bindung und Sättigung bei dieser Dosis vereinbar ist. Bei kardiometabolischen Markern und der körperlichen Funktion zeigten sich keine nennenswerten Unterschiede.
Unerwünschte Ereignisse traten bei 76 % der Apitegromab-Gruppe und 71 % der Placebo-Gruppe auf. Schwerwiegende Ereignisse gab es bei je 1 Teilnehmenden pro Studienarm, und keines wurde als im Zusammenhang mit Apitegromab stehend beurteilt. Übelkeit (39 % vs. 31 %), Müdigkeit (25 % vs. 12 %) und Kopfschmerzen (22 % vs. 10 %) traten unter Apitegromab häufiger auf, meist in milder Form. Ein Teilnehmender unter Apitegromab brach die Studie nach einem Anstieg der Kreatinphosphokinase im Anschluss an intensives Krafttraining ab. Drei Teilnehmende (6 %) hatten vorübergehend niedrigtitrige Anti-Drug-Antikörper, ohne Überempfindlichkeitsreaktionen.
Dies ist ein Wirksamkeitsnachweis im Sinne eines Proof of Concept, kein Beleg für bessere Funktion oder bessere Outcomes. Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf den Teilnehmenden, die die Studie abschlossen. Das Signifikanzniveau war ein großzügiges zweiseitiges 20 % ohne Korrektur für multiples Testen, und die Studie war klein und überwiegend weiblich. Die körperliche Aktivität wurde nicht objektiv erfasst, und DEXA kann Muskulatur nicht von wasserbeeinflusstem fettfreiem Gewebe unterscheiden. Ob sich die erhaltene fettfreie Körpermasse in Kraft, Mobilität oder langfristige Gesundheit übersetzt, ist weiterhin ungeprüft.
Wichtigste Erkenntnisse
- At week 24, lean mass loss was 1.6 kg with apitegromab versus 3.5 kg with placebo, a 1.9 kg difference (80% CI 1.2-2.7; nominal P=0.0014)
- Apitegromab retained 54.9% more lean mass relative to placebo while total weight loss was similar (11.2 vs 12.5 kg; P=0.288)
- Lean mass made up 14.6% of total weight loss with apitegromab versus 30.2% with placebo; fat made up 85.3% versus 69.5% (both P<0.0001)
- Absolute fat loss did not differ significantly (8.5 vs 8.0 kg; P=0.574); visceral and subcutaneous fat changes were similar between groups
- A lean mass advantage of 0.9 kg persisted at week 32, 8 weeks after stopping both drugs (80% CI 0.3-1.5; nominal P=0.048)
- Adverse events occurred in 76% (39/51) with apitegromab versus 71% (36/51) with placebo; serious events occurred in 1 of 51 in each arm, none related to apitegromab
- Fatigue (25% vs 12%) and headache (22% vs 10%) were more common with apitegromab; 3 of 51 (6%) had transient low-titer anti-drug antibodies
- No notable differences in cardiometabolic parameters or physical function were observed between groups
Methodik
EMBRAZE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-2-Studie an sieben Standorten in den USA, in die 102 Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren mit Übergewicht oder Adipositas aufgenommen wurden (NCT06445075). Die Teilnehmenden erhielten über 24 Wochen Tirzepatid, auftitriert auf 15 mg pro Woche, plus intravenös Apitegromab 10 mg/kg oder Placebo alle 4 Wochen, mit einer explorativen Nachbeobachtung in Woche 32. Der primäre Endpunkt, die Veränderung der fettfreien Körpermasse (lean mass) in der DEXA-Messung in Woche 24, wurde bei den Teilnehmenden, die die Studie abgeschlossen hatten (43 vs. 44), mittels linearer Regression analysiert, adjustiert für Ausgangsgewicht, Ausgangswert der fettfreien Körpermasse, Alter und Geschlecht. Die zweiseitigen P-Werte waren nominal und deskriptiv, mit einem Signifikanzniveau von 20 %, 80-%-Konfidenzintervallen und ohne Adjustierung für multiples Testen.
Studienlimitierungen
Die Primäranalyse umfasste nur Teilnehmende, die die Studie abgeschlossen haben (unterstützende Intention-to-Treat-Analysen stimmten damit überein). Die Studie war klein, kurz und überwiegend weiblich besetzt; Personen mit Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren ausgeschlossen. Die körperliche Aktivität wurde nicht objektiv gemessen, DEXA kann Muskelkompartimente nicht unterscheiden und wird durch den Hydratationszustand beeinflusst, und das großzügige Signifikanzniveau von 20 % ohne Adjustierung für multiples Testen schränkt ein, wie die Konfidenzintervalle zu interpretieren sind. Das Ausgangsgewicht war in der Placebogruppe etwas höher, wurde jedoch in den Modellen berücksichtigt. Angaben zur Finanzierung und zu Interessenkonflikten waren im bereitgestellten Text nicht enthalten.
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