Antiangiogenes Protein Endostatin mit Präeklampsie-Risiko bei SLE-Schwangerschaften in Verbindung gebracht

Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung deutlich höhere Raten an ungünstigen Schwangerschaftsverläufen, darunter Präeklampsie, Frühgeburt und die Geburt von Kindern, die zu klein für ihr Gestationsalter (SGA) sind. Obwohl Zusammenhänge mit der Krankheitsaktivität und bestimmten Autoantikörpern bekannt sind, sind die molekularen Mechanismen, die diesen Komplikationen zugrunde liegen, nach wie vor wenig verstanden, und es fehlt an zuverlässigen prädiktiven Biomarkern. Diese Studie zielte darauf ab, diese Lücke mithilfe eines unvoreingenommenen proteomischen Ansatzes zu schließen.

Das Team stützte sich auf die prospektive, multizentrische schwedische SLE-Placenta-Kohorte, in die zwischen 2018 und 2023 83 schwangere Frauen mit SLE und 67 gesunde schwangere Kontrollpersonen aufgenommen wurden. Blutproben wurden wiederholt in allen drei Trimestern, bei der Geburt sowie aus dem plazentaren intervillösen Blut entnommen. Eine Entdeckungsuntergruppe – sechs gesunde unkomplizierte Schwangerschaften, acht unkomplizierte SLE-Schwangerschaften und acht durch SGA komplizierte SLE-Schwangerschaften – wurde mittels markierungsfreier Massenspektrometrie-Proteomik untersucht. Vier Proteine wiesen in SLE-SGA im Vergleich zu unkomplizierten SLE-Schwangerschaften eine signifikant erhöhte Häufigkeit auf: Endostatin (Padj=0,0003), Angiogenin (Padj=0,03), Insulin-like-Growth-Factor-Binding-Protein 5 (Padj=0,03) und Komplementfaktor-H-verwandtes Protein 5 (Padj=0,004).

Diese vier Kandidaten wurden anschließend mittels ELISA in der gesamten Kohorte quantifiziert. Bemerkenswerterweise bestätigte die Validierung keine erhöhten Spiegel eines der vier Proteine spezifisch bei SLE-SGA-Schwangerschaften, was darauf hindeutet, dass die Entdeckungsergebnisse möglicherweise durch die geringe Stichprobengröße oder Chargeneffekte eingeschränkt waren. Dennoch zeigte sich ein eigenständiges und klinisch bedeutsames Signal: Endostatin und Angiogenin waren in der Untergruppe der Frauen mit SLE, die später eine Präeklampsie entwickelten, im Vergleich zu denjenigen ohne Präeklampsie beide signifikant erhöht.

Endostatin – ein von Kollagen XVIII abgeleitetes Fragment mit potenter antiangiogener Aktivität – war bei Frauen mit SLE im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen in allen Trimestern konsistent und signifikant erhöht (p≤0,0001). Entscheidend ist, dass Endostatin im plazentaren intervillösen Blut im Vergleich zum peripheren Blut angereichert war, was die Plazenta stark als primäre Quelle des zirkulierenden Endostatins bei SLE-Schwangerschaften impliziert. Dies spiegelt Befunde aus der allgemeinen Präeklampsie-Population wider, bei der ein angiogenes Ungleichgewicht – mit erhöhten antiangiogenen Faktoren wie sFlt-1 bei gleichzeitig supprimiertem proangiogenem PlGF – ein gut etabliertes pathophysiologisches Merkmal ist.

Die parallele Erhöhung von Angiogenin – einem proangiogenen Protein – neben dem antiangiogenen Endostatin bei SLE-Schwangerschaften mit Präeklampsie deutet auf ein komplexes, dysreguliertes angiogenes Umfeld hin und nicht auf eine einfache Unterdrückung des Gefäßwachstums. Die Autoren schlagen vor, dass eine anhaltende Endostatin-Erhöhung während SLE-Schwangerschaften die plazentare Gefäßentwicklung beeinträchtigen und die Anfälligkeit für Präeklampsie erhöhen könnte. Diese Erkenntnisse stimmen mit früheren Belegen überein, dass Interferon-alpha, das bei SLE bekanntermaßen erhöht ist und in dieser Kohorte mit SGA in Zusammenhang gebracht wurde, ebenfalls antiangiogene Eigenschaften besitzt – was auf konvergierende pathologische Mechanismen hindeutet.