Anti-Aging-Protein Klotho-Mangel fördert Lungengefäßerkrankungen bei älteren Menschen
Sinkende Klotho-Spiegel im Alter führen zu einer FGF23-Akkumulation, die eine tödliche pulmonale Hypertonie begünstigt – und eine Blockade von FGF23 macht diesen Prozess rückgängig.
Zusammenfassung
Forscher entdeckten, dass ein Rückgang von Klotho – einem Protein, das mit dem Alter auf natürliche Weise abnimmt – dazu führt, dass der FGF23-Hormonspiegel ansteigt und ein gefährliches übermäßiges Wachstum der Muskelzellen in den Lungenarterien sowie eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) begünstigt. Anhand alter Mäuse, Klotho-defizienter Mäuse und menschlicher Patientendaten zeigte das Team, dass erhöhtes FGF23 über FGFR1-Rezeptoren direkt eine abnormale Zellproliferation stimuliert. Entscheidend ist, dass die Neutralisierung von FGF23 mit einem Antikörper erhöhte Lungendruckwerte umkehrte, die Herzbelastung reduzierte und das vaskuläre Remodeling stoppte. Auch menschliche PAH-Patienten über 60 Jahre wiesen erhöhte FGF23-Spiegel auf, was die klinische Relevanz bestätigt. Dies identifiziert die Klotho/FGF23-Achse als einen neuartigen, therapeutisch angreifbaren Mechanismus bei altersbedingter PAH.
Detaillierte Zusammenfassung
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch einen steigenden Blutdruck in der Lunge infolge einer abnormen Verdickung und Verengung der Pulmonalarterien gekennzeichnet ist. Obwohl PAH historisch mit jüngeren Frauen assoziiert wurde, wird sie zunehmend bei älteren Erwachsenen diagnostiziert – doch altersspezifische Krankheitsmechanismen waren bislang kaum verstanden.
Diese translationale Studie der Charité Berlin und ihrer Kooperationspartner untersuchte, ob das Anti-Aging-Protein Klotho eine ursächliche Rolle bei altersbedingter PAH spielt. Klotho ist ein membrangebundenes und sezerniertes Protein, das mit zunehmendem Alter abnimmt und normalerweise als Co-Rezeptor die Signalübertragung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) supprimiert. Die Forschenden stellten die Hypothese auf, dass der Verlust von Klotho FGF23 freisetzt und dadurch schädliche vaskuläre Veränderungen in der Lunge fördert.
Mithilfe natürlich gealteter Mäuse (114–117 Wochen), partiell Klotho-defizienter Mäuse (kl/+) sowie Serumproben aus einer Humankohorte stellte das Team eine konsistente Erhöhung des Plasma-FGF23 fest – die durch hypoxischen Stress weiter verstärkt wurde. Klotho-defiziente Mäuse entwickelten unter Hypoxie eine schwere PAH mit rechtsventrikulären (RV) Drücken von ~73 mmHg, begleitet von RV-Hypertrophie und einer Verdickung der Pulmonalarterienwände. In vitro stimulierte rekombinantes FGF23 die Proliferation glatter Muskelzellen der Pulmonalarterien (PASMC) über FGFR1; die Stummschaltung von FGFR1 blockierte diesen Effekt. Die Behandlung von kl/+-Mäusen mit einem Anti-FGF23-Antikörper führte zu einer deutlichen Umkehr der erhöhten RV-Drücke, stellte die RV-Funktion wieder her und hemmte das pulmonalvaskuläre Remodeling.
PAH-Patienten im Alter von 60 Jahren und älter wiesen vergleichbar erhöhte zirkulierende FGF23-Spiegel auf, was die präklinischen Befunde mit der klinischen Realität verknüpft.
Diese Ergebnisse belegen eine dysregulierte Klotho/FGF23-Signalgebung als mechanistisch validierten, altersspezifischen Treiber der PAH und benennen eine Anti-FGF23-Therapie als vielversprechende Interventionsstrategie. Einschränkungen umfassen die Abhängigkeit von einer Querschnitts-Humankohorte sowie die Notwendigkeit therapeutischer Studien an menschlichen Populationen.
Wichtigste Erkenntnisse
- Aged and Klotho-deficient mice developed spontaneous PAH with right ventricular hypertrophy and lung artery wall thickening.
- FGF23 plasma levels were elevated in aged and kl/+ mice, further amplified by hypoxic exposure.
- FGF23 directly drove pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation via FGFR1 receptors in vitro.
- Anti-FGF23 antibody treatment reversed elevated lung pressures and cardiac dysfunction in Klotho-deficient mice.
- Elderly PAH patients (≥60 years) showed elevated circulating FGF23, confirming clinical relevance.
Methodik
Die Studie verwendete ein translationales Studiendesign, das natürlich gealterte Mäuse, partielle Klotho-Knockout-Mäuse (kl/+), Hypoxie-induzierte PAH-Modelle, In-vitro-PASMC-Kulturexperimente sowie Serum-ELISA aus einer Querschnittskohorte von PAH-Patienten ab 60 Jahren kombinierte. Die FGF23-Neutralisierung erfolgte durch Verabreichung eines Anti-FGF23-Antikörpers, und FGFR1 wurde mittels siRNA stillgelegt, um die Signalwegspezifität zu bestätigen.
Studienlimitierungen
Die Humandaten sind querschnittlich, was eine kausale Schlussfolgerung bei Patienten verhindert. Mausmodelle bilden die Pathophysiologie der humanen PAH möglicherweise nicht vollständig ab, und die Langzeitsicherheit sowie Wirksamkeit einer Anti-FGF23-Therapie bei pulmonaler Hypertonie wurde in klinischen Studien noch nicht evaluiert.
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