KI-Modell MAGE entwirft neuartige menschliche Antikörper gegen mehrere Krankheitserreger von Grund auf

Monoklonale Antikörper-Therapeutika gehören zu den wirksamsten Werkzeugen der modernen Medizin, doch traditionelle Entdeckungspipelines bleiben langsam, kostspielig und stark abhängig von der biologischen Untersuchung menschlicher oder tierischer Immunantworten. Künstliche Intelligenz hat begonnen, diese Landschaft zu verändern, doch bestehende Modelle führen größtenteils CDR-Grafting oder Affinitätsreifung an vorhandenen Antikörper-Templates durch, anstatt völlig neue Sequenzen zu generieren. MAGE adressiert diese grundlegende Lücke.

MAGE wurde durch Feinabstimmung von Progen2-base entwickelt, einem autoregressiven Protein-Sprachmodell, das auf über einer Milliarde diverser Proteinsequenzen vortrainiert wurde, unter Verwendung einer kuratierten Datenbank aus 18.507 Antikörper-Antigen-Sequenzpaaren. Die Quellen umfassten CoV-AbDab (10.043 Coronavirus-Antikörper), SAbDab (2.113 strukturell charakterisierte Paare), PLAbDab (987 patentabgeleitete Paare), veröffentlichte Hochdurchsatz-Bindungsdatensätze (2.030 Sequenzen) sowie einen originalen LIBRA-seq-Datensatz, der aus 20 menschlichen Spendern generiert wurde, die gegen 18 virale Antigene getestet wurden (1.924 Sequenzen). Trainingssequenzen wurden als verkettete schwere Kette, leichte Kette und Antigensequenzen formatiert, die durch spezielle Token getrennt waren, wodurch das Modell eine antigenkontext-abhängige Antikörpergenerierung erlernen konnte.

Auf die SARS-CoV-2-Wildtyp-RBD-Sequenz hin generierte MAGE 1.000 Antikörpersequenzen, von denen 969 Qualitäts- und Humanitätsfilter bestanden. Diese Sequenzen verwendeten 37 einzigartige variable Gene der schweren Kette und 30 der leichten Kette und bildeten 322 distinkte V-Gen-Paarungen. CDRH3-Längen reichten von 5 bis 28 Aminosäuren, und die Mehrheit der Sequenzen war im Vergleich zu Trainingsdaten neuartig, basierend auf der Levenshtein-Distanzanalyse. Die experimentelle Validierung bestätigte Bindung für 9/20 ausgewählte Antikörper, einschließlich eines mit einer SARS-CoV-2-Neutralisationspotenz unter 10 ng/mL. Gegen das RSV-A-Präfusions-F-Protein — weit weniger im Training repräsentiert — zeigten 7/23 Antikörper Bindung, und Kryo-EM-Strukturen zweier Antikörper-RSV-F-Komplexe offenbarten distinkte Epitop-Bindungsmodi und funktionell wichtige Grenzflächenreste. Entscheidend ist, dass 5/18 von MAGE generierte Antikörper an H5/TX/24-Hämagglutinin banden, einen aviären Influenzastamm, der in den Trainingsdaten vollständig fehlte, was eine echte Zero-Shot-Generalisierung demonstriert.

Die Implikationen für die therapeutische Antikörperentdeckung sind bedeutend. MAGE verkürzt den Zeitrahmen von der Antigenidentifizierung bis zu führenden Antikörperkandidaten erheblich, indem die Abhängigkeit von biologischen Proben, Tierimmunisierung oder bestehenden Antikörper-Frameworks entfällt. Seine Fähigkeit, diverse, menschenähnliche Sequenzen zu generieren, die neuartige Antigene anvisieren — einschließlich aufkommender Krankheitserreger wie H5N1 — positioniert es als leistungsstarke Erstentdeckungs-Engine, die mit nachgelagerten experimentellen Optimierungen kombiniert werden könnte. Die Architektur des Modells ermöglicht auch die Eingabe beliebiger Proteinantigensequenzen innerhalb eines 2.048-Token-Kontextfensters, einschließlich vollständiger viraler Spike-Proteine.

Wichtige Vorbehalte bleiben bestehen. Trefferquoten (etwa 25–45 %) zeigen, dass die meisten generierten Sequenzen nicht binden, was bedeutet, dass weiterhin erhebliches experimentelles Screening erforderlich ist. Die Trainingsdaten waren stark auf Coronavirus-Antikörper (67 %) ausgerichtet, was die Generalisierbarkeit auf nicht-virale oder nicht-immunologische Ziele einschränken kann. Bindungsaffinität und funktionelle Potenz der validierten Antikörper variierten erheblich, und das Modell integriert noch keine struktur- oder biophysikalisch basierte Optimierung. Die Skalierung und weitere Diversifizierung der Trainingsdaten sowie die Integration mit Affinitätsreifungs-Pipelines werden wesentliche nächste Schritte sein.