Alterndes Enzym FTO treibt Vorhofflimmern voran, indem es ein wichtiges Kaliumkanal-Gen zum Schweigen bringt

Vorhofflimmern (VF) ist die häufigste anhaltende kardiale Arrhythmie, und ihre Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter stark an. Trotz dieser bekannten Assoziation sind die molekularen Mechanismen, die die Biologie des Alterns mit elektrischer Instabilität im Vorhof verbinden, bislang kaum verstanden. Diese Studie identifiziert einen neuartigen epitranskriptomischen Signalweg – der auf der RNA-Demethylase FTO und ihrem Zielgen KCNE1 basiert – der altersbedingte Veränderungen in der RNA-Modifikation kausal mit einer erhöhten VF-Anfälligkeit verknüpft.

Anhand männlicher Mäuse unterschiedlicher Altersgruppen (2–24 Monate) zeigten die Forscher, dass eine VF-Induzierbarkeit mittels programmierter elektrischer Stimulation erstmals im Alter von 19 Monaten auftrat und mit 24 Monaten ausgeprägter wurde. Optisches Mapping offenbarte eine zunehmend heterogene Leitung, eine verkürzte Aktionspotentialdauer (APD90) sowie erhöhte APD30/80-Verhältnisse bei alternden Tieren, begleitet von einer Dilatation und Fibrose des linken Vorhofs. Die Forscher erstellten anschließend ein Profil der RNA-Modifikationen im Vorhofgewebe und stellten fest, dass N6-Methyladenosin (m6A) – die häufigste interne mRNA-Modifikation – bei 19 Monate alten Mäusen signifikant reduziert war. Die m6A-Sequenzierung identifizierte 2.362 hypomethylierte Peaks in alternden Vorhöfen, vorwiegend in Exon- und 3′UTR-Regionen. Durch Abgleich der m6A-Seq- mit den mRNA-Seq-Daten grenzte das Team 42 ko-herunterregulierte Gene auf ein einziges ionenkanalrelevantes Ziel ein: Kcne1, die regulatorische Beta-Untereinheit des IKs-Kaliumkanal-Komplexes. MeRIP-qPCR bestätigte eine 10-fache Reduktion der Kcne1-m6A-Methylierung sowie eine 4-fache Reduktion der Kcne1-mRNA in alternden Vorhöfen. Auch die Proteinspiegel von Kcne1 waren deutlich reduziert, während sein Kanalpartner Kcnq1 und die verwandte Untereinheit Kcne2 unverändert blieben. Patch-Clamp-Messungen bestätigten eine erhöhte IKs-Stromdichte in alternden atrialen Kardiomyozyten, was einem paradoxen Funktionsgewinn entspricht, wenn die inhibitorische Untereinheit Kcne1 fehlt.

Um Kausalität nachzuweisen, wurde durch AAV9-vermittelten kardiomyozytenspezifischen Kcne1-Knockdown in jungen (2 Monate alten) Mäusen der Alterungsphänotyp rekapituliert: erhöhte VF-Induzierbarkeit, Leitungsheterogenität, verkürzte APD und verstärkte IKs-Ströme. Umgekehrt stellte ein kardiomyozytenspezifischer Fto-Knockout in alternden (19 Monate alten) Mäusen die Kcne1-mRNA und das Kcne1-Protein wieder her, normalisierte den IKs-Strom und reduzierte die VF-Anfälligkeit deutlich – ohne die globale Herzfunktion zu beeinträchtigen. Die Überexpression von Wildtyp-Fto (nicht jedoch eines katalytisch inaktiven Mutanten) in jungen Mäusen reduzierte die Kcne1-Expression und erhöhte die VF-Induzierbarkeit, was bestätigt, dass die Demethylase-Aktivität von Fto für seinen arrhythmogenen Effekt erforderlich ist.

Das Team untersuchte weiterhin, warum sich Fto im Alter anreichert. Sie stellten fest, dass Prostaglandin E2 (PGE2), das sich in alternden Kardiomyozyten ansammelt, den proteasomalen Abbau des Fto-Proteins hemmt und so zu dessen Akkumulation führt. In iPSC-abgeleiteten humanen atrialen Kardiomyozyten wurde gezeigt, dass die FTO-vermittelte KCNE1-Demethylierung drei post-transkriptionelle Schritte beeinträchtigt: das prä-mRNA-Spleißen, den mRNA-Kernexport und die Translationseffizienz. Schließlich wurde die negative Korrelation zwischen FTO- und KCNE1-Expression in Proben des linken Vorhofohrs von menschlichen VF-Patienten bestätigt, was die translationale Relevanz dieser Befunde unterstreicht.

Insgesamt etabliert diese Arbeit eine mechanistische Achse, in der eine altersbedingte PGE2-Akkumulation FTO stabilisiert → erhöhtes FTO demethyliert Kcne1-mRNA → reduziertes Kcne1-Protein hebt die Hemmung des IKs-Stroms auf → verkürzte atriale APD → erhöhte VF-Anfälligkeit. Diese Erkenntnisse positionieren die FTO-KCNE1-IKs-Achse als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei altersbedingtem Vorhofflimmern.