Alterung treibt überschüssiges Glukagon voran und erhöht das Diabetesrisiko – noch bevor Insulinresistenz auftritt

Das Altern wird bereits als ein führender Risikofaktor für Typ-2-Diabetes anerkannt, doch die Forschung hat sich bislang fast ausschließlich auf das Versagen der Betazellen und die periphere Insulinresistenz konzentriert. Diese in Aging Cell veröffentlichte Studie argumentiert, dass pankreatische Alphazellen und ihr Hormon Glukagon ebenso wichtig – und ebenso gestört – sind wie die Betazellen, und zwar im Rahmen des normalen Alterungsprozesses. Die Forscher charakterisierten die Alphazellbiologie systematisch bei jungen (3 Monate alten) und gealterten (20 Monate alten) männlichen C57BL/6-Mäusen und validierten die Ergebnisse in einer klinischen Humankohorte.

Um die direkten Auswirkungen des Alterns von jenen zu trennen, die durch Insulinresistenz bedingt sind, wurden die gealterten Mäuse anhand des QUICKI-Index in eine Gruppe mit hoher Insulinsensitivität (HIS) und eine Gruppe mit niedriger Insulinsensitivität (LIS) stratifiziert. Beide Gruppen wurden mit jungen Kontrolltieren verglichen. Entscheidend ist, dass selbst die gealterten HIS-Mäuse – jene mit erhaltener Insulinsensitivität – im Vergleich zu jungen Tieren eine Nüchternhyperglukagonämie aufwiesen. Der Nüchternplasmaglukagonspiegel war in beiden gealterten Gruppen erhöht, und der Arginin-Stimulationstest zeigte übertriebene Glukagonreaktionen, was eine übermäßige Sekretionskapazität bestätigt. Ex-vivo-Perifusionsexperimente zeigten, dass isolierte Langerhans-Inseln von gealterten Mäusen die Glukagonsekretion nicht ordnungsgemäß unterdrückten, wenn die Glukosekonzentration von niedrigen (1 mM) auf hohe (16,7 mM) Werte angehoben wurde – ein grundlegender Defekt, der die Alphazelldysfunktion widerspiegelt, die bei Typ-2-Diabetes-Patienten beobachtet wird.

Histologische und morphometrische Analysen zeigten, dass gealterte Mäuse eine signifikant erhöhte Alphazellmasse aufwiesen – bedingt durch eine größere Anzahl und eine größere Größe der Alphazellen – sowie einen höheren intrazellulären Glukagongehalt pro Zelle. Dieses erweiterte Alphazell-Kompartiment war mit einem ausgeprägten Umbau der Inselarchitektur verbunden: Alphazellen, die bei Mäusen normalerweise auf die Peripherie der Inseln beschränkt sind, wurden bei gealterten Tieren zunehmend im gesamten Inselkern verteilt gefunden. Diese räumliche Desorganisation war bei LIS-Mäusen stärker ausgeprägt. Auf molekularer Ebene zeigten Alphazellen gealterter Mäuse erhöhte Marker für endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stress, einschließlich einer erhöhten Expression der Sensoren der ungefalteten Proteinantwort GRP78/BiP und CHOP, was darauf hindeutet, dass proteostastisches Versagen zur sekretorischen Dysregulation beiträgt. RNA-Sequenzierungsdaten und Immunfluoreszenzdaten wiesen zudem auf moderate, aber signifikante Veränderungen bei den Alphazell-Identitätsmarkern hin – einschließlich Veränderungen bei den Transkriptionsfaktoren Arx und Pax6 –, die auf partielle Transdifferenzierungs- oder Dedifferenzierungsprozesse hindeuten, die jenen ähneln, die bei gealterten Betazellen beschrieben wurden.

Um die Relevanz für den Menschen zu beurteilen, analysierte das Team Daten aus der CORDIOPREV-Studie, einem großen spanischen klinischen Präventionsstudium zur kardiovaskulären Prävention, das Erwachsene mit koronarer Herzkrankheit prospektiv verfolgte. Unter den Teilnehmern mit Insulinresistenz war ein höheres Alter unabhängig mit höheren Nüchternplasmaglukagonspiegeln assoziiert. Entscheidend ist, dass eine Längsschnittanalyse über einen Nachbeobachtungszeitraum von etwa fünf Jahren ergab, dass Personen mit höheren Ausgangsplasmaglukagonspiegeln ein signifikant erhöhtes Risiko hatten, einen neu aufgetretenen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, wobei dieser Zusammenhang bei älteren Teilnehmern besonders stark war. Diese Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Glukagon und Diabetesinzidenz stärkt die kausale Schlussfolgerung aus den mechanistischen Mausdaten.

Zusammengenommen belegen diese Ergebnisse, dass das Altern eine direkte Störung der Alphazellbiologie darstellt, die unabhängig von der peripheren Insulinresistenz – wenngleich durch sie verstärkt – ist. Die Studie ist bemerkenswert dafür, dass sie die intrinsischen Alterungseffekte auf Alphazellen von sekundären Auswirkungen der metabolischen Verschlechterung unterscheidet. Zu den Einschränkungen gehören die ausschließliche Verwendung männlicher Mäuse (was geschlechtsspezifische Schlussfolgerungen ausschließt) sowie der beobachtende Charakter der humanen CORDIOPREV-Analyse. Dennoch macht die Übereinstimmung mechanistischer Mausdaten mit humaner longitudinaler Epidemiologie einen überzeugenden Fall dafür, dass Hyperglukagonämie als Biomarker und potenzielles therapeutisches Ziel bei altersbedingtem Diabetes betrachtet werden sollte.