Die Biologie des Alterns könnte erklären, warum die systemische Sklerose von Patient zu Patient so unterschiedlich verläuft

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch Gefäßschäden und eine fortschreitende Fibrose der Haut und der inneren Organe gekennzeichnet ist. Ihr Verlauf unterscheidet sich zwischen den Patientinnen und Patienten erheblich. In dieser narrativen Übersichtsarbeit von Iacovantuono und Kollegen in EULAR Rheumatology Open (2026) wird vorgeschlagen, dass das biologische Altern, im Unterschied zum chronologischen Alter, ein vereinheitlichendes Rahmenkonzept für diese Heterogenität, für die Komorbiditätslast und für Unterschiede im Verlauf sein könnte.

Die Autoren gehen zunächst davon aus, dass das Altern nichtlinear verläuft. Eine Multiomics-Studie fand Wendepunkte um das 44. und das 60. Lebensjahr. Der erste ist mit dem Fettstoffwechsel und kardiovaskulären Veränderungen verknüpft, der zweite mit der Immunregulation und dem Stoffwechsel. Diese Wendepunkte überlappen mit den Gipfeln der SSc-Inzidenz; die meisten Patienten erkranken zwischen 40 und 50 Jahren. Die SSc mit Beginn im Kindesalter, bei der die ersten Symptome im Mittel mit etwa 8 bis 10 Jahren auftreten, deutet darauf hin, dass individuelle Alterungsverläufe und nicht das Alter an sich bestimmen, wann die Anfälligkeit zutage tritt. Die Autoren betonen, dass ein ursächlicher Zusammenhang nicht belegt ist.

Auf mechanistischer Ebene wird „Inflammaging“ (erhöhte Werte von IL-6, CRP, IL-1β und TNF) mit der Organbeteiligung und der Mortalität bei SSc in Verbindung gebracht, und ein anhaltend hohes CRP gehört kohortenübergreifend zu den robustesten prognostischen Markern. Seneszente Immunzellen, Fibroblasten und Endothelzellen sezernieren proinflammatorische Mediatoren. Eine alterungsähnliche myeloide Verschiebung zeigt sich in einer Expansion von EGR1⁺ CD14⁺ Monozyten. SPP1⁺ Makrophagen fördern die Lungenfibrose, und Interferon-γ-getriebene CD8⁺ T-Zellen sowie CXCL13⁺ T-Zellen der Haut könnten dazu beitragen, die Autoimmunität aufrechtzuerhalten. Organspezifische Befunde umfassen eine Telomerverkürzung und Seneszenzsignaturen in Alveolarepithelzellen Typ II der Lunge bei SSc-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (ILD), eine Population seneszenter COL8A1/ACTA2⁺ Myofibroblasten in der Haut sowie einen endothelial-mesenchymalen Übergang, der mit der Fibroblastenseneszenz und CCN2 einhergeht. In einer Analyse war das Lungenalter der stärkste Prädiktor der Mortalität.

Klinisch zeigte ein deutsches Register mit über 3.000 Patienten, dass bei 24,5 % die ersten Manifestationen jenseits des Raynaud-Phänomens vor dem 40. Lebensjahr und bei 22,5 % nach dem 60. Lebensjahr auftraten. Eine spät beginnende Erkrankung (meist ab 60 Jahren) geht mit mehr pulmonal-arterieller Hypertonie, weniger digitalen Ulzerationen, milderer Hautbeteiligung, mehr Antizentromer-Antikörpern und schlechterem Überleben einher. Die standardisierten Mortalitätsraten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung sind bei Patienten mit früherem Beginn jedoch höher. Die juvenile SSc ist häufiger diffus und mit weniger ILD, pulmonaler Hypertonie und renaler Krise verbunden. Höheres Alter sagt eine neu auftretende ILD und einen Rückgang der Lungenfunktion voraus und ist in den ILD-RISC-Screening-Score eingebaut.

Die Komorbiditäten folgen altersabhängigen Mustern. Die gepoolten Hazard Ratios im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung betrugen 1,64 für Schlaganfall und 2,12 für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In einer dänischen Kohorte mit 1.569 Patienten war das Herzinsuffizienzrisiko bei Patienten bis 55 Jahre (HR 4,14) höher als bei älteren Patienten (HR 2,74). Das Krebsrisiko war um 75 % erhöht (RR 1,75), und auch die krebsbedingte Mortalität war erhöht (SMR 3,13 in einer australischen Kohorte mit 1.727 Patienten). Die Osteoporoseprävalenz lag bei 27 % in 1.839 Patienten, wobei Hüftfrakturen früher auftraten (67,2 vs. 75,2 Jahre). Das Risiko einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz war im Alter von 30 bis 40 Jahren erhöht (HR 1,8).

Die zentrale Einschränkung besteht darin, dass die meisten Studien das chronologische Alter oder Subtyp-Marker verwenden statt direkter Messgrößen des biologischen Alterns. Die Autoren weisen auf uneinheitliche Definitionen des späten Krankheitsbeginns (60, 65 oder 70 Jahre), spärliche Daten zu Herzgewebe und die Schwierigkeit hin, SSc-bedingte Organschäden von altersbedingtem Abbau oder Komorbidität abzugrenzen. Sie fordern eine standardisierte, biologisch aussagekräftige Altersgrenze in Studien.