1,5-Anhydroglucitol verschlimmert akutes Leberversagen durch Blockierung eines wichtigen Schutzwegs

Akutes Leberversagen (ALF) geht mit einer hohen kurzfristigen Sterblichkeit und begrenzten Behandlungsoptionen jenseits einer Lebertransplantation einher. Die Identifizierung metabolischer Treiber der ALF-Progression ist daher eine klinische Priorität. Diese Studie untersuchte, ob 1,5-Anhydroglucitol (1,5AG) – ein Polyol, das nachweislich während des ALF im Lebergewebe akkumuliert und mit klinischen Ergebnissen bei Patienten mit Leberversagen korreliert – eine ursächliche Rolle bei der Verschlechterung der Erkrankung spielt.

Die Forscher etablierten ein ALF-Modell in männlichen C57BL/6J-Mäusen durch intraperitoneale Injektion von LPS (10 µg/kg) und D-Galaktosamin (400 mg/kg). Die Mäuse erhielten 1,5AG per Gavage (5 µL/g einer 10 mg/mL-Lösung) täglich sieben Tage vor der ALF-Induktion. Die 1,5AG-Vorbehandlung erhöhte die Serum-ALT- und -AST-Werte signifikant, verschlechterte den histologischen Befund – einschließlich vakuolärer Degeneration, Nekrose und Hämorrhagie – und erhöhte die 24-Stunden-Sterblichkeit im Vergleich zur ausschließlich mit ALF behandelten Gruppe. Bemerkenswert ist, dass 1,5AG allein die Leberfunktion bei gesunden Mäusen nicht veränderte, was darauf hindeutet, dass seine schädlichen Auswirkungen kontextabhängig sind.

Um die Mechanismen zu verstehen, führte das Team eine mRNA-Sequenzierung an Lebergewebe durch. Unter 153 differenziell exprimierten Genen zwischen der ALF- und der 1,5AG-behandelten ALF-Gruppe hob die KEGG-Pathway-Analyse den PPAR-Signalweg als einen der am stärksten betroffenen Signalwege hervor, neben dem Retinol- und dem Arachidonsäurestoffwechsel. Der Western Blot bestätigte, dass die PPARα-Proteinexpression bei ALF-Mäusen reduziert und durch 1,5AG weiter supprimiert war. Die vorgelagerte AMPK-Signalübertragung (sowohl AMPKα als auch Phospho-AMPKα) war ebenfalls abgeschwächt. Der dem PPARα nachgeschaltete Zielwirkstoff Fibroblastenwachstumsfaktor 21 (FGF21), der für seine hepatoprotektiven und antiapoptotischen Eigenschaften bekannt ist, wurde durch 1,5AG ebenfalls weiter reduziert. Die Apoptosemarker gespaltene Caspase-3 sowie das Bax/Bcl-2-Verhältnis waren bei ALF erhöht und stiegen unter 1,5AG weiter an, was durch TUNEL-Färbung bestätigt wurde.

Um zu prüfen, ob eine Senkung von 1,5AG therapeutisch wirksam sein könnte, wurden Mäuse mit Empagliflozin (EMPA, 10 mg/kg/Tag über 14 Tage) vorbehandelt, einem SGLT2-Inhibitor, der bekanntermaßen den 1,5AG-Spiegel senkt. EMPA reduzierte sowohl den Serum- als auch den hepatischen 1,5AG-Spiegel signifikant, senkte ALT und AST, verbesserte die Histopathologie, stellte die Expression von PPARα, p-AMPKα, AMPKα und FGF21 wieder her und reduzierte Apoptosemarker. Abschließend rettete die direkte PPARα-Aktivierung mit WY14643 (6 mg/kg IV, 2 Stunden vor der Modellierung) die mit 1,5AG behandelten ALF-Mäuse: Die Leberenzymwerte sanken, die Histologie verbesserte sich und die Hepatozytenapoptose wurde abgeschwächt – was bestätigt, dass die PPARα-Suppression der zentrale mechanistische Knotenpunkt ist, über den 1,5AG seine schädigenden Wirkungen entfaltet.

Diese Befunde etablieren 1,5AG nicht nur als Biomarker, sondern als aktiven pathogenen Mediator beim ALF, der durch die Suppression der AMPK-PPARα-FGF21-Achse die Hepatozytenapoptose fördert. Die pharmakologische Senkung von 1,5AG oder die Wiederherstellung der PPARα-Aktivität stellt einen neuartigen therapeutischen Ansatz dar, der in klinischen Umgebungen weiterverfolgt werden sollte.