12 Insulinresistenz-Marker sagen das Herzerkrankungsrisiko bei frühem CKM-Syndrom voraus

Cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome ist ein neu formalisiertes Krankheitskonzept, das anerkennt, dass metabolische Dysfunktion, chronische Nierenerkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein zusammenhängendes pathophysiologisches Kontinuum bilden. Da nahezu 90 % der Erwachsenen irgendwo auf diesem Risikospektrum einzuordnen sind, ist die Identifizierung jener Personen, die in den frühen, asymptomatischen Stadien (0–3) am ehesten eine manifeste Herz-Kreislauf-Erkrankung entwickeln werden, eine drängende klinische Priorität. Insulinresistenz (IR) steht im mechanistischen Zentrum dieser Progression, doch welcher IR-Surrogatparameter am aussagekräftigsten ist – und ob beschleunigtes biologisches Altern den IR-CVD-Zusammenhang vermittelt – blieb bisher unklar.

Diese prospektive Kohortenstudie stützte sich auf fünf Erhebungswellen (2011–2020) der China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS), einer national repräsentativen Stichprobe chinesischer Erwachsener ab 45 Jahren. Nach strengen Ausschlusskriterien wurden 6.318 Teilnehmer mit CKM-Stadien 0–3 und ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung zu Studienbeginn analysiert. Zwölf IR-Surrogatparameter wurden bewertet: TyG, TyG-BMI, TyG-WC, TyG-WHtR, TyG-BRI, TyG-ABSI, TyG-WWI, TyG-CVAI, METS-IR, CTI (CRP-TyG index), eGDR (estimated glucose disposal rate) und TG/HDL-C. Das biologische Altern wurde mithilfe der Klemera-Doubal-Methode (KDM-BA) und Light BioAge quantifiziert, beides validierte Multi-Biomarker-Alterungsuhren.

Im Verlauf des Beobachtungszeitraums entwickelten 1.231 Teilnehmer (19,5 %) eine neu aufgetretene Herz-Kreislauf-Erkrankung. Alle 12 IR-Indizes zeigten nach multivariater Adjustierung statistisch signifikante Assoziationen mit dem Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. TyG-basierte zusammengesetzte Indizes, die Körperzusammensetzungsmaße einbeziehen – insbesondere CTI, TyG-BMI und TyG-WC – erwiesen sich als die stärksten Prädiktoren. METS-IR, CTI und eGDR zeigten in Analysen mit beschränkten kubischen Splines nichtlineare Beziehungen zum CVD-Risiko, was auf Schwellenwerteffekte hindeutet. eGDR, das die Insulinsensitivität anstatt der Insulinresistenz schätzt, zeigte den erwarteten inversen Zusammenhang. Subgruppenanalysen offenbarten eine signifikante Effektmodifikation durch Geschlecht, CKM-Stadium und den Status beschleunigter biologischer Alterung, wobei stärkere Assoziationen in späteren CKM-Stadien (2–3) im Vergleich zu früheren (0–1) beobachtet wurden.

Mediationsanalysen unter Verwendung beider Alterungsuhren zeigten konsistent, dass beschleunigtes biologisches Altern den IR-CVD-Zusammenhang teilweise erklärte. Der mediierte Anteil war für TyG-ABSI am größten (14,9–16,4 %) und für andere Indizes kleiner, aber statistisch signifikant (1,3–4,2 %). Dieser Befund legt nahe, dass IR zwar über direkte vaskuläre und metabolische Mechanismen zur Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beiträgt, ein bedeutender Anteil seiner Wirkung jedoch über beschleunigtes systemisches Altern vermittelt wird – einschließlich endothelialer Dysfunktion, chronischer Entzündung und mitochondrialer Beeinträchtigung.

Die wesentlichen Stärken der Studie umfassen die große, national repräsentative Stichprobe, den langen Beobachtungszeitraum, den systematischen direkten Vergleich von 12 IR-Surrogatparametern sowie die neuartige Anwendung dualer Alterungsuhren zur Quantifizierung der Mediation. Zu den wichtigsten Einschränkungen zählen die Abhängigkeit von selbstberichteten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das Beobachtungsdesign, das keine kausalen Schlussfolgerungen erlaubt, der Ausschluss eines großen Teils der ursprünglichen Kohorte aufgrund fehlender Nüchtern-Labordaten sowie die Unmöglichkeit, einen Restconfounding-Effekt durch nicht erfasste Lebensstilfaktoren vollständig auszuschließen.