Atlas Tri-Omique Spatial : Cartographie du Développement Cérébral et de la Neuroinflammation

Comprendre comment le cerveau se développe et répond aux lésions nécessite une connaissance simultanée de la régulation génique, de la transcription et de l'expression des protéines à des emplacements spatiaux précis et à des moments précis du développement — un défi qu'aucune technologie unique ne pouvait relever jusqu'à présent.

Cette étude présente deux plateformes spatiales tri-omiques basées sur le DBiT : le séquençage spatial ATAC–ARN–protéine (spatial ARP-seq) et le séquençage spatial CUT&Tag–ARN–protéine (spatial CTRP-seq). Ces technologies profilent simultanément l'accessibilité à la chromatine à l'échelle du génome ou les modifications des histones (H3K27me3), l'ensemble du transcriptome et environ 150 protéines au sein d'une même section tissulaire à résolution cellulaire. En complément de ces approches, une imagerie d'immunofluorescence multiplexée CODEX à 23 marqueurs a été appliquée à des coupes coronales de cerveau de souris allant du jour postnatal 0 (P0) à P21, et un panel humain à 19 marqueurs a été utilisé pour la comparaison avec le cerveau humain en développement (du deuxième trimestre de grossesse à la petite enfance).

Dans le cortex, l'atlas a révélé qu'un sous-ensemble de facteurs de transcription définissant les couches corticales — tels que FOXP4 — présente une persistance temporelle et une expansion spatiale de l'accessibilité à la chromatine, suggérant que l'amorçage épigénétique de l'identité corticale est maintenu plus longtemps et sur des domaines spatiaux plus étendus qu'on ne le pensait auparavant. Dans le corps calleux, un amorçage dynamique de la chromatine au niveau des gènes de la myéline a été observé dans différentes sous-régions, l'ouverture de la chromatine précédant l'activation transcriptionnelle de gènes tels que Mbp. De façon cruciale, les neurones de projection corticale spécifiques à certaines couches — en particulier les neurones de projection callosale — se sont révélés jouer un rôle actif de coordination à la fois dans l'axonogenèse et dans la myélinisation du corps calleux, établissant ainsi un lien entre l'identité corticale et la maturation de la substance blanche.

Dans un modèle murin de neuro-inflammation par démyélinisation focale induite par la lysolécithine (LPC), l'équipe a détecté des programmes moléculaires partagés entre les processus développementaux et les réponses neuro-inflammatoires. Les microglies présentaient à la fois des programmes conservés (partagés avec les états développementaux) et des programmes inflammatoires et de résolution distincts, propres au contexte pathologique. Notamment, une activation transitoire des microglies a été observée non seulement au cœur de la lésion, mais également à des sites distants de celle-ci, suggérant des réponses neuro-immunitaires spatialement distribuées plus étendues que ce qui était reconnu jusqu'à présent.

Le jeu de données, rendu publiquement disponible sur spatial-omics.yale.edu, constitue une riche ressource multi-modale couvrant l'épigénomique, la transcriptomique et la protéomique au cours du développement cérébral et en contexte pathologique. Les comparaisons avec le cerveau humain en développement renforcent la pertinence translationnelle du modèle murin. L'étude ouvre de nouvelles voies pour comprendre comment les programmes épigénétiques développementaux sont détournés ou perturbés dans la neuro-inflammation, les maladies démyélinisantes et la neurodégénérescence.