Pemvidutide réduit la graisse hépatique de 75 % en 24 semaines dans un essai sur la MASLD

La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) touche une large proportion d'adultes souffrant d'obésité et de syndrome métabolique, et 20 à 30 % d'entre eux évoluent vers la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), une forme plus dangereuse. Jusqu'à récemment, aucune thérapie approuvée ne ciblait à la fois l'accumulation de graisse hépatique et l'obésité sous-jacente qui alimente la progression de la maladie. Le pemvidutide, un agoniste unimoléculeaire double des récepteurs GLP-1/glucagon, a été conçu pour cibler ces deux voies : l'activation du récepteur GLP-1 supprime l'appétit et réduit l'apport calorique, tandis que l'activation du récepteur au glucagon stimule directement l'oxydation hépatique des acides gras et inhibe la lipogenèse de novo — un mécanisme indisponible avec la monothérapie GLP-1 seule.

Cette étude de 24 semaines constituait une extension en double aveugle de 12 semaines d'un essai contrôlé randomisé parent (NCT05006885), enregistré sous le numéro NCT05292911. Soixante-quatre participants ayant complété la phase initiale de 12 semaines ont été inclus, en maintenant leur dose randomisée d'origine — pemvidutide 1,2 mg, 1,8 mg ou 2,4 mg, ou placebo salin — administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine, sans titration ni intervention diététique. Les participants présentaient un IMC moyen de 36,7 kg/m², une teneur moyenne en graisse hépatique (LFC) de 22,2 % par MRI-PDFF, et 26,6 % souffraient de diabète de type 2. Le critère d'évaluation principal était la réduction relative de la LFC par rapport à la valeur initiale à 24 semaines.

Les trois doses de pemvidutide ont produit des réductions statistiquement significatives de la graisse hépatique par rapport au placebo (p < 0,001). Les groupes 1,2 mg, 1,8 mg et 2,4 mg ont obtenu des réductions relatives de la LFC de 56,3 %, 75,2 % et 76,4 % respectivement, contre 14,0 % pour le placebo. À la dose de 1,8 mg, 84,6 % des participants ont atteint une réduction de la LFC ≥ 50 %, et 53,8 % ont obtenu une normalisation (LFC ≤ 5 %). Le poids corporel a été réduit de 6,2 % par rapport au placebo (p < 0,001). Les critères d'évaluation secondaires, notamment l'ALT sérique, l'IRM cT1 (un marqueur de l'inflammation hépatique) et les biomarqueurs liés à la fibrose, ont également montré des améliorations significatives. Le médicament a été bien toléré à toutes les doses, avec une faible incidence d'événements indésirables.

Ces résultats sont cliniquement significatifs car ils démontrent qu'un traitement prolongé au-delà de 12 semaines génère des gains supplémentaires — la réduction de la graisse hépatique a presque doublé entre la semaine 12 et la semaine 24 dans certains groupes de doses. La composante glucagon semble apporter des bénéfices hépatiques directs allant au-delà de ce que la perte de poids seule permettrait d'atteindre, ce qui pourrait être particulièrement important pour les patients atteints de MASH avérée nécessitant une amélioration hépatique rapide et substantielle. Le pemvidutide a également réduit le poids corporel, s'attaquant ainsi au facteur métabolique à l'origine de la maladie, ce qui le distingue des thérapies hépatiques actuellement approuvées comme le resmetirom, qui n'ont pas d'effet sur le poids.

Les réserves incluent la taille d'échantillon relativement faible (64 participants), l'absence de biopsie hépatique pour confirmer la résolution histologique de la MASH ou la régression de la fibrose, une durée courte de 24 semaines, et une cohorte majoritairement hispanique qui peut limiter la généralisabilité des résultats. Aucune titration des doses n'a été utilisée, ce qui est inhabituel pour les agents à base de GLP-1. Des essais plus longs avec des critères d'évaluation par biopsie sont nécessaires pour confirmer si les améliorations des biomarqueurs observées se traduisent par une résolution histologique de la MASH et un bénéfice sur la fibrose.