Les protéines FoxO musculaires protègent le foie pendant le jeûne en alimentant la combustion des graisses

Jusqu'à un tiers de la population mondiale est atteinte de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), caractérisée par une accumulation excessive de triglycérides dans le foie. Lors d'un jeûne prolongé, le foie accumule rapidement des graisses à mesure que les acides gras libres affluent depuis le tissu adipeux. Le rôle éventuel du muscle squelettique — le principal organe métabolique de l'organisme — dans ce processus était jusqu'alors peu clair. Cette étude comble directement cette lacune en révélant un axe de signalisation muscle-foie jusqu'ici méconnu, médié par les facteurs de transcription FoxO.

Les chercheurs ont généré des souris à triple knockout FoxO spécifique au muscle squelettique (mFoxO1,3,4−/−) à l'aide d'un système MCK-Cre (muscle creatine kinase), supprimant simultanément FoxO1, FoxO3 et FoxO4 du muscle squelettique mature. Les souris ont été soumises à des protocoles de jeûne prolongé (24–48 heures) afin de solliciter le métabolisme énergétique systémique. Durant le jeûne, les souris sauvages présentaient l'atrophie musculaire attendue, accompagnée d'une accumulation lipidique hépatique relativement contenue. En revanche, les souris mFoxO1,3,4−/− étaient totalement protégées contre la fonte musculaire — résultat cohérent avec le rôle connu de FoxO dans l'expression des atrogènes (MuRF1, Atrogin-1) — mais développaient une stéatose hépatique considérablement aggravée, avec une teneur en triglycérides hépatiques nettement élevée et une coloration Oil Red O majorée par rapport aux témoins.

Les analyses mécanistiques ont mis en évidence deux défauts convergents dans le muscle déficient en FoxO lors du jeûne. Premièrement, l'oxydation des acides gras était significativement altérée dans le muscle knockout, réduisant la capacité de cet organe à jouer le rôle de puits de combustion des graisses en période de privation énergétique. Deuxièmement, le métabolisme du glycogène était perturbé : au lieu d'épuiser normalement le glycogène pendant le jeûne, les muscles knockout présentaient une accumulation anormale de glycogène, suggérant que FoxO régule la glycogénolyse et la commutation des substrats énergétiques. Les analyses transcriptomiques et d'expression génique ont désigné la triglycéride lipase (plus précisément la lipase triglycéridique du tissu adipeux, ATGL) comme une cible clé de FoxO — sa surexpression induite par le jeûne était substantiellement atténuée dans le muscle déficient en FoxO, compromettant la mobilisation et l'oxydation des lipides intramusculaires.

Pour tester si une signalisation FoxO à gain de fonction pouvait avoir l'effet inverse et protecteur, l'équipe a généré des souris surexprimant FOXO1 spécifiquement dans le muscle. Ces animaux présentaient une expression élevée de la triglycéride lipase musculaire dans des conditions basales. Nourries avec un régime de type occidental (riche en graisses et en cholestérol) afin d'induire une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), les souris surexprimant FOXO1 dans le muscle étaient substantiellement protégées contre les atteintes hépatiques, avec une accumulation réduite de triglycérides hépatiques, une stéatose histologique moindre et des marqueurs inflammatoires et fibrotiques atténués par rapport aux témoins sauvages soumis au même régime.

Ces résultats recadrent la signalisation FoxO dans le muscle squelettique comme un régulateur systémique du trafic lipidique. Durant le jeûne ou un stress métabolique, les FoxO musculaires augmentent la capacité à oxyder localement les graisses, réduisant ainsi la charge lipidique supportée par le foie. Lorsque cette capacité est perdue — comme cela peut survenir dans la sarcopénie, la résistance à l'insuline ou le vieillissement, où la signalisation FoxO est chroniquement dérégulée — le foie absorbe un excédent de lipides, accélérant la stéatose. Pour la biologie du vieillissement, cela revêt une importance particulière : l'activité FoxO dans le muscle décline avec l'âge et dans les états de maladie chronique, ce qui pourrait expliquer pourquoi les personnes âgées présentant une masse musculaire réduite sont de manière disproportionnée vulnérables à la stéatose hépatique, même lors d'un stress calorique relativement modéré.