Le dysfonctionnement mitochondrial pourrait être à l'origine des souffrances chroniques des survivants du sepsis

Post-sepsis syndrome est une constellation de complications à long terme de plus en plus reconnue, mais encore mal comprise, affectant les survivants d'une infection sévère. Elle comprend une fatigue chronique, une immunosuppression, un déclin cognitif, une faiblesse neuromusculaire et des perturbations métaboliques pouvant persister pendant des mois, voire des années après la résolution de la phase aiguë. Malgré une reconnaissance clinique croissante, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont restés difficiles à élucider. Cette revue de perspective de Gorecki et ses collègues synthétise les données accumulées pour avancer que la dysfonction mitochondriale persistante constitue un mécanisme unificateur reliant les divers phénotypes du PSS.

Au cours de la sepsis aiguë, un stress oxydatif et nitrosatif massif — engendré par les espèces réactives de l'oxygène (ERO) et les espèces réactives de l'azote (ERA), notamment le superoxyde, le monoxyde d'azote et le peroxynitrite — inflige des dommages sévères aux complexes respiratoires mitochondriaux, aux membranes et à l'ADN. Cela perturbe la production d'ATP et déclenche la libération de DAMPs mitochondriaux, en particulier de l'ADN mitochondrial oxydé. Point crucial, les auteurs avancent que chez de nombreux survivants, les mitochondries endommagées ne sont pas complètement éliminées, mais persistent dans un état sénescent. Ces mitochondries sénescentes continuent de diffuser des signaux pro-inflammatoires, activant les voies TLR9, NLRP3 inflammasome et cGAS-STING, entretenant une inflammation chronique de bas grade mais auto-entretenue ainsi qu'une dysrégulation immunitaire.

La revue relie également cette pathologie mitochondriale aux pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs). Les NETs persistants — composés d'ADN, d'histones et de myéloperoxydase — agissent comme des échafaudages structurels retenant les plaquettes et les monocytes, capturant les microvésicules porteuses de facteur tissulaire et amplifiant l'immunothrombose. L'ADN mitochondrial libéré par ces NETs active le TLR9 endosomal, coordonnant les voies NF-κB, MAPK et IRF7 pour produire des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, IL-1β) et des interférons de type I. Cela crée une boucle auto-amplificatrice reliant la lésion aiguë dominée par TLR4 à un état inflammatoire chronique piloté par TLR9.

Pour traiter cette pathologie, les auteurs introduisent le concept de « flush mitochondrial » : une stratégie thérapeutique en deux phases. La première phase consiste en l'élimination sélective des mitochondries dysfonctionnelles et sénescentes par une mitophagie renforcée. La seconde phase stimule la biogenèse mitochondriale de novo, principalement par l'activation de PGC-1α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-Alpha). Le volet régénératif bénéficie d'un soutien préclinique solide, tandis que l'élimination ciblée des mitochondries sénescentes demeure une cible d'investigation à un stade plus précoce. Les auteurs proposent également une définition opérationnelle du PSS centrée sur la dysfonction mitochondriale persistante, entretenue par un stress oxydatif continu.

Il est important de souligner que les auteurs reconnaissent que ce cadre conceptuel est en grande partie mécaniste et hypothétique au niveau clinique humain. Les défis incluent la détermination du moment thérapeutique optimal après la sepsis, l'identification des patients conservant une capacité régénérative cellulaire suffisante, ainsi que la transposition des données précliniques sur la mitophagie et PGC-1α en interventions cliniques viables. Le chevauchement avec le syndrome apparenté PICS (Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome) est relevé, les frontières physiopathologiques entre ces entités restant floues.