La lactylation s'impose comme un puissant commutateur épigénétique reliant le métabolisme à la maladie

Pour des décennies, le lactate était considéré comme un sous-produit de la glycolyse anaérobie sans signification fonctionnelle particulière. Cette vision a radicalement changé en 2019, lorsque le groupe du Professeur Zhao Yingming à l'Université de Chicago a publié une étude de référence dans <em>Nature</em>, démontrant que le lactate peut se fixer de manière covalente aux résidus lysine des histones, modifiant ainsi la structure de la chromatine et la transcription génique. Cette modification post-traductionnelle — appelée lactylation (Kla) — est depuis apparue comme une couche épigénétique essentielle reliant le métabolisme cellulaire à la régulation génique.

La lactylation est gouvernée par des « écrivains » (<em>writers</em>) (des histones acétyltransférases telles que p300, KAT2A/GCN5, KAT8/TIP60, et des catalyseurs non enzymatiques AARS1/2) et des « effaceurs » (<em>erasers</em>) (des HDACs incluant SIRT1-3). Les protéines histones et non-histones sont toutes deux des substrats. La lactylation des histones — en particulier au niveau de H3K18, H3K9, H4K12 et H3K56 — active généralement la transcription des gènes en aval. La lactylation des protéines non-histones modifie la stabilité, la localisation, les interactions et l'activité enzymatique des protéines de manière très dépendante du contexte. L'approvisionnement en lactate pour ces modifications dépend du flux glycolytique, de l'activité de la LDH et de la fonction des transporteurs de monocarboxylates (MCT), tous dysrégulés dans le cancer et les maladies métaboliques.

En oncologie, la lactylation a été documentée dans un large spectre de cancers, notamment le carcinome hépatocellulaire, le glioblastome, le cancer colorectal, le cancer du sein, l'adénocarcinome pulmonaire, le cancer de la vessie et la leucémie myéloïde aiguë. Le lactate produit par les tumeurs acidifie le microenvironnement et induit la lactylation à la fois dans les cellules cancéreuses et dans les cellules immunitaires infiltrantes (macrophages, lymphocytes T, cellules NK), favorisant souvent l'échappement immunitaire, le maintien de la capacité souche et la résistance aux thérapies. Par exemple, la lactylation de H3K18 active des oncogènes et supprime des gènes suppresseurs de tumeurs, tandis que la lactylation de protéines non-histones telles que METTL3, YBX1 et STAT3 amplifie davantage la signalisation pro-tumorale.

Au-delà du cancer, la lactylation façonne des processus physiologiques et pathologiques incluant le développement embryonnaire (activation du génome zygotique), la polarisation des macrophages, la fonction neurale et la neurodégénérescence (maladie d'Alzheimer, ischémie cérébrale), les lésions cardiaques et rénales, la fibrose pulmonaire, la rétinopathie diabétique et les réponses aux maladies infectieuses. Dans certains contextes, la lactylation semble protectrice — par exemple en favorisant la réparation tissulaire après un infarctus du myocarde ou en maintenant l'homéostasie neurale — tandis que dans d'autres, elle est à l'origine de pathologies.

Sur le plan thérapeutique, deux stratégies d'intervention principales sont proposées : (1) réduire la production ou le transport du lactate via des inhibiteurs de la LDH, des bloqueurs de la glycolyse (2-DG, DCA) ou des inhibiteurs des MCT ; et (2) cibler les enzymes « écrivains »/« effaceurs » avec des activateurs des HAT ou des inhibiteurs des HDAC tels que TSA et MS-275. La revue soulève également des questions majeures non résolues : la nature réelle de AARS1/2, véritables « écrivains » enzymatiques ou simples facilitateurs, le lactylome complet des protéines non-histones, l'existence de « lecteurs » (<em>readers</em>) dédiés à la lactylation, et les différences fonctionnelles entre la lactylation par le L-lactate et le D-lactate. Les outils de détection restent limités, s'appuyant principalement sur des anticorps pan-anti-lactylation sans résolution au niveau des sites dans les systèmes vivants.