Les inhibiteurs de JAK et la curcumine freinent la sénescence induite par les UV dans des cellules issues d'un patient atteint de xeroderma pigmentosum

Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie héréditaire dans laquelle un défaut de la réparation par excision de nucléotides empêche la peau de réparer les dommages causés par les ultraviolets. Les patients présentent un photovieillissement accéléré, un risque de mélanome environ 2 000 fois plus élevé et un risque de cancer cutané non mélanocytaire 10 000 fois plus élevé, et 20 à 55 % développent un déclin neurologique. L'incidence au Japon est de 10 à 25 par million, soit environ dix fois les taux occidentaux, en grande partie à cause d'une mutation fondatrice de <em>XPA</em>. La prise en charge se limite à l'évitement du soleil et à l'excision des cancers ; les auteurs se sont donc demandé si la sénescence cellulaire est à l'origine du vieillissement cutané prématuré et si elle pouvait être ciblée.

L'équipe a différencié des cellules souches pluripotentes induites, issues d'un patient XP-A et d'un individu sain, en mélanocytes (XP-iMCs et HC-iMCs), dont l'identité a été confirmée par l'expression de MITF et SOX10. Une exposition aux UV (150 J/m²) ou à 1 µM de cisplatine, qui provoque des pontages réparés par la même voie que les lésions dues aux UV, a produit un marquage γH2AX des dommages à l'ADN plus intense dans les XP-iMCs que dans les cellules saines. Les deux facteurs de stress ont significativement augmenté la proportion de XP-iMCs positives pour la SA-β-gal et l'expression de certains gènes du SASP. Le cisplatine a donné une fraction sénescente plus élevée et un dosage plus uniforme ; il a donc été utilisé pour le criblage.

Pour les sénolytiques, la sénescence a été induite par le cisplatine pendant 6 jours, suivie de 3 jours d'exposition à 12 candidats médicaments. Les mélanocytes sains étaient négligeablement affectés, mais les XP-iMCs traitées au cisplatine étaient plus sensibles aux inhibiteurs de la famille BCL-2 (ABT-263, A-1331852, A-1155463, S63845) et aux inhibiteurs de HSP90 (17-DMAG, ganetespib). Cependant, les mélanocytes étaient plus vulnérables que les kératinocytes même sans induction de sénescence, ce qui soulève des inquiétudes quant à l'optimisation des doses, et l'ABT-263 présente une toxicité plaquettaire connue. Cela a orienté les auteurs vers des agents sénomorphiques.

Quinze sénomorphiques ont été administrés simultanément avec le cisplatine pendant 6 jours et évalués par coloration SPiDER-βGal et cytométrie en flux (trois réplicats biologiques, ANOVA à un facteur avec test de Tukey). Quatre ont réduit significativement la fraction sénescente : les inhibiteurs de JAK baricitinib et upadacitinib, et les curcuminoïdes curcumine et EF24. Le séquençage de l'ARN a montré que le cisplatine activait les voies d'interaction cytokine-récepteur de cytokine, JAK/STAT et PI3K/AKT, et que le traitement les faisait redescendre, même si les réponses des gènes du SASP différaient selon les classes de médicaments. Le milieu conditionné issu de XP-iMCs sénescentes a induit la SA-β-gal dans des cellules fraîches, ce qui indique une sénescence paracrine.

Le cisplatine n'étant qu'un substitut, les expériences ont été répétées avec des UV à faible dose (40 J/m²). Les UV et le cisplatine ont activé des gènes de sénescence communs. Le traitement sénomorphique a significativement réduit les cellules positives pour la SA-β-gal aux jours 3 et 6, et le séquençage de l'ARN a montré une baisse de la signalisation des cytokines, de JAK/STAT et de PI3K/AKT, ainsi que de plusieurs gènes du SASP induits par les UV.

Les données sont préliminaires. Elles reposent sur une seule lignée dérivée d'un patient XP-A comparée à un seul témoin sain, in vitro, avec des réplicats en triple et sans données animales ni humaines. Les médicaments ont été administrés en même temps que les dommages, ce qui teste la prévention plutôt que l'élimination d'une sénescence déjà établie. Les inhibiteurs de JAK comportent des risques d'immunosuppression systémique, qui comptent dans une population prédisposée au cancer ; la sécurité et la voie d'administration restent donc des questions ouvertes.