L'IFN-γ induit la sénescence des cellules souches musculaires dans les myopathies inflammatoires

Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) constituent un groupe de maladies musculaires provoquées par des réponses immunitaires dérégulées. Deux sous-types — la myosite à corps d'inclusion (MCI) et le syndrome des antisynthétases (SAS) — sont particulièrement difficiles à traiter, et les mécanismes cellulaires reliant l'inflammation à l'atrophie musculaire progressive sont restés mal compris. Cette étude comble une lacune critique en identifiant l'interféron-γ (IFN-γ) comme médiateur central du dysfonctionnement et de la sénescence des cellules souches musculaires.

À partir d'une analyse transcriptomique de biopsies musculaires de patients atteints de MII, l'équipe de recherche a constaté que la MCI et le SAS présentent toutes deux une surexpression de l'IFN-γ et des voies de signalisation de la sénescence. Notamment, l'expression de l'IFN-γ était significativement corrélée à l'atrophie des myofibres. Dans les biopsies de MCI, les cellules souches musculaires (CSM, également appelées cellules satellites) présentaient une surexpression marquée du CMH-II au niveau du sarcolemme, ce qui suggère que ces cellules progénitrices résidentes répondent directement à la signalisation par l'IFN-γ.

Pour confirmer la causalité, l'équipe a utilisé un modèle de délivrance chronique d'IFN-γ chez des souris blessées ainsi que des CSM humaines en culture. L'exposition à l'IFN-γ a altéré la réparation musculaire post-lésionnelle, réduit le poids musculaire et le diamètre des fibres, et favorisé la fibrose ainsi que l'infiltration lipidique. In vitro, l'IFN-γ a considérablement réduit la prolifération et la fusion des CSM, tout en accélérant la sénescence cellulaire, mise en évidence par une activité élevée de la β-galactosidase. La réduction de l'expression de MyoD dans les myofibres isolées a confirmé par ailleurs que l'IFN-γ supprime l'activation des CSM.

Le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2 déjà utilisé en clinique, a inversé ces effets aussi bien in vitro qu'in vivo — en bloquant l'induction du CMH-II, en restaurant la prolifération, en réduisant les marqueurs de sénescence et en améliorant la taille des fibres. Cela suggère que l'inhibition des JAK contrecarre directement l'axe IFN-γ–JAK1/2 responsable de l'altération de la myogenèse.

Ces résultats revêtent une importance particulière pour la MCI, qui ne répond pas aux immunosuppresseurs standard. Le repositionnement du ruxolitinib ou d'inhibiteurs de JAK similaires pourrait offrir une nouvelle stratégie thérapeutique fondée sur des bases mécanistiques, bien que des essais cliniques chez des patients atteints de MCI soient nécessaires pour confirmer l'efficacité et l'innocuité.