Le dapansutrile, un inhibiteur oral de NLRP3, se montre très prometteur comme anti-inflammatoire à large spectre, de la goutte au vieillissement

L'inflammation chronique de bas grade sous-tend de nombreuses maladies liées à l'âge, mais les anti-inflammatoires actuels, comme les AINS, comportent des risques cardiovasculaires, rénaux et cérébraux. L'inflammasome NLRP3, qui entraîne la maturation de l'IL-1β et de l'IL-18, est une cible de choix. Le MCC950, l'inhibiteur le plus connu, a été limité par une toxicité hépatique potentielle. Le dapansutrile (OLT1177) est un composé oral de type β-sulfonyl nitrile présenté comme une alternative mieux tolérée.

Cette revue narrative synthétise la littérature préclinique et clinique sur le dapansutrile. Sur le plan mécanistique, il se lie au domaine NACHT de NLRP3, ce qui supprime son activité ATPase et son oligomérisation. Il réduit la liaison de NLRP3 à ASC et à la caspase-1 sans affecter les inflammasomes AIM2 ou NLRC4, et sans modifier les signaux en amont tels que l'efflux de K+. Il limite également l'infiltration des neutrophiles, des lymphocytes T et des mastocytes, inhibe le clivage de GSDMD médié par la caspase-1 (pyroptose) et réduit les ROS ainsi que la phosphorylation de STAT3.

Dans la goutte, l'essai de phase 2a (29 patients per-protocole, 100 à 2000 mg/jour) a montré des réductions de la douleur de l'articulation cible de 82 à 89 % au jour 7, avec des baisses significatives de l'IL-6. L'IL-1β a eu tendance à diminuer, mais de façon non significative ; l'IL-6 a servi de marqueur indirect. Chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF), 14 jours de traitement ont fait passer la LVEF de 31,5 % à 36,5 % et allongé la durée d'effort de 46 secondes. Des études chez la souris ont montré une taille d'infarctus réduite de 71 % après ischémie-reperfusion et une réserve contractile préservée après infarctus du myocarde. Des souris APP/PS1 modélisant la maladie d'Alzheimer, nourries avec de l'OLT1177 pendant trois mois, ont vu leurs déficits cognitifs s'inverser et leur charge en plaques diminuer. Dans des modèles de maladie de Parkinson, il a franchi la barrière hémato-encéphalique, renforcé l'autophagie microgliale et protégé les neurones dopaminergiques. Associé au lonafarnib, il a prolongé la survie de souris atteintes de progéria et réduit les marqueurs de sénescence et de SASP. Avec un traitement anti-PD-1, il a renforcé l'activité des lymphocytes T CD8+ et le contrôle tumoral chez la souris. D'autres bénéfices ont été rapportés dans des modèles d'arthrose, de parodontite, de colite, de lésion hépatique et d'EAE.

Ensemble, ces résultats suggèrent un anti-inflammatoire sélectif, actif par voie orale et polyvalent, avec un profil de sécurité favorable et un potentiel pour des schémas combinés, y compris par association de médicaments guidée par l'IA. La revue souligne la nécessité d'améliorer l'acheminement vers le système nerveux central.

Les réserves sont importantes. La plupart des données proviennent de modèles de rongeurs, et les données humaines se limitent à de petits essais de phase précoce et de courte durée. Certains modèles murins pourraient ne pas refléter une maladie chronique, l'efficacité dans la maladie d'Alzheimer avancée est inconnue, et les effets sur les autres membres de la famille NLRP ou sur la pyrine restent incertains. La revue est narrative plutôt que systématique, d'où un risque possible de biais de sélection.