Longevity & AgingDois alvos de medicamentos contra a leucemia, PRMT5 e LSD1, atuam em conjunto para levar células de LMA a se diferenciarem e morrerem
As células de leucemia mieloide aguda (LMA) não amadurecem e continuam se multiplicando. Pesquisadores realizaram uma triagem química em busca de fármacos que atuem em conjunto com a inibição de PRMT5, que é eficaz contra a LMA, mas tóxica quando levada longe demais. Eles descobriram que os inibidores de LSD1 têm forte sinergia com os inibidores de PRMT5 em várias linhagens celulares de LMA e em camundongos. Juntos, os fármacos desencadearam a diferenciação mieloide, reduziram a divisão celular e induziram apoptose dependente de p53. A inibição de PRMT5 alterou o splicing de MDM4, o que aumentou a atividade de p53, enquanto a inibição de LSD1 modificou principalmente a expressão gênica. A equipe então desenvolveu seis moléculas híbridas inéditas em sua classe, capazes de bloquear as duas enzimas. O composto líder, MC4455, reproduziu em células os efeitos da combinação sobre a expressão gênica, o splicing e a diferenciação. Esses resultados são pré-clínicos, mas apontam para uma nova forma de tratar a LMA.
