Longevity & AgingNovo inibidor de NLRP3 bloqueia a inflamação por uma via diferente da do MCC950
A inflamação crônica impulsiona muitas doenças relacionadas ao envelhecimento, e o inflamassoma NLRP3 é um gatilho fundamental. A maioria dos medicamentos contra o NLRP3 em desenvolvimento copia o MCC950, que tem limitações conhecidas, incluindo atividade fraca contra algumas mutações do NLRP3 causadoras de doenças. Pesquisadores caracterizaram o BAL-0028, um composto indazólico encontrado por meio de uma triagem em biblioteca codificada por DNA, e seu derivado BAL-0598. Ambos inibem o NLRP3 em células humanas e de primatas com potência nanomolar, sem efeito sobre os inflamassomas AIM2, NLRC4 ou NLRP1 em concentrações abaixo de 10 μM. Eles não bloqueiam a atividade ATPásica do NLRP3 e se ligam ao domínio NACHT em um sítio distinto do bolso de ligação do MCC950. Eles quase não funcionam no NLRP3 de camundongos, ratos, cães ou coelhos, mas o BAL-0598 foi eficaz em camundongos com NLRP3 humanizado. Ambos superaram o MCC950 contra algumas mutações hiperativas selecionadas.
