Enzima de Palmitoilação ZDHHC11 Bloqueia o Envelhecimento da Cartilagem e Reverte a Osteoartrite

A osteoartrite (OA) afeta aproximadamente 595 milhões de pessoas no mundo e não possui terapia modificadora da doença aprovada. Um dos principais impulsionadores da OA é a senescência dos condrócitos — a parada irreversível do crescimento das células da cartilagem, acompanhada de um fenótipo secretório pró-inflamatório. Este estudo, publicado na Nature Aging, identifica a palmitoiltransferase ZDHHC11 como um protetor crítico contra esse processo e propõe uma estratégia de entrega de mRNA direcionada como potencial tratamento.

Os pesquisadores primeiro rastrearam todas as 23 palmitoiltransferases humanas (família ZDHHC) em condrócitos humanos primários e de camundongos, e descobriram que a inflamação induzida por IL-1β reduziu drasticamente a palmitoilação proteica global. Entre cinco enzimas ZDHHC altamente expressas, apenas o silenciamento de ZDHHC11 alterou consistentemente marcadores de catabolismo, anabolismo e senescência celular. De forma crucial, os níveis proteicos de ZDHHC11 diminuíram progressivamente com o número de passagens dos condrócitos, o estresse oxidativo induzido por peróxido de hidrogênio e o aumento do grau de OA segundo Kellgren–Lawrence em tecidos de pacientes, sugerindo que ela funciona tanto como biomarcador de gravidade da doença quanto como enzima protetora.

Mecanisticamente, demonstrou-se que ZDHHC11 palmitoila a Apolipoproteína D (APOD), uma proteína chaperona de ligação a lipídios. Sem ZDHHC11, um complexo de E3 ubiquitina ligase dependente de GNB2 direciona APOD para degradação proteassômica. A perda de APOD, por sua vez, ativa o fator de transcrição GATA4, que se associa ao regulador mestre inflamatório NF-κB (P65) para conduzir um programa gênico pró-senescência e pró-catabólico. A restauração da atividade de ZDHHC11 interrompe essa cascata, estabiliza APOD, mantém GATA4 inativo e preserva a homeostase da cartilagem.

In vivo, camundongos com knockout específico de condrócitos para Zdhhc11 (Zdhhc11fl/fl) submetidos ao modelo de desestabilização do menisco medial (DMM) apresentaram OA acelerada, maiores escores histológicos OARSI, aumento da formação de osteófitos e elevação dos marcadores de senescência. Em contrapartida, a injeção intra-articular de um vetor AAV carregando Zdhhc11 em camundongos DMM envelhecidos (24 meses) reduziu a carga de osteófitos, melhorou os escores sinoviais e restaurou a integridade da matriz da cartilagem. A enzima não teve efeito mensurável em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos, confirmando seu papel protetor específico nos condrócitos.

Como avanço translacional, a equipe desenvolveu nanopartículas lipídicas encapsulando mRNA de Zdhhc11 e as conjugou a um peptídeo de afinidade por condrócitos (CAP). A injeção intra-articular dessas partículas LNP-CAP em camundongos DMM produziu captação específica de mRNA e expressão proteica nos condrócitos, reduziu a degradação da cartilagem e atenuou os marcadores de senescência, superando os controles com LNP não direcionadas. Essa plataforma representa uma estratégia inovadora e clinicamente relevante para terapêuticas de RNA direcionadas à cartilagem.