Seu metaboloma revela a velocidade do seu envelhecimento — e quais fatores do estilo de vida a impulsionam

Os relógios epigenéticos estão entre as medidas mais utilizadas de envelhecimento biológico, mas ainda sabemos pouco sobre a fisiologia por trás deles. Os metabólitos plasmáticos são pequenas moléculas que refletem a atividade dos genes, a dieta e as exposições ambientais, e mudam mais rapidamente do que a metilação do DNA. Este estudo buscou saber quais metabólitos acompanham cinco biomarcadores de envelhecimento epigenético, se escores baseados em metabólitos se relacionam com o declínio de saúde no mundo real e quais fatores do estilo de vida os influenciam. O objetivo era tornar o envelhecimento epigenético mais interpretável e mais aplicável na prática.

Os dados principais vieram da West China Health and Aging Cohort, que incluiu 10.626 adultos com 54 anos ou mais residentes na comunidade. A Fase Um utilizou 778 participantes com dados de metilação e metabolômicos. Foram calculados cinco biomarcadores: HorvathAge, HannumAge, DNAmPhenoAge, DunedinPACE e comprimento do telômero baseado em metilação do DNA (DNAmTL). A técnica direcionada de UPLC-MS/MS quantificou 221 metabólitos plasmáticos. A regressão elastic net, com divisão treino/teste de 8:2, construiu as assinaturas metabólicas. A Fase Dois utilizou 5.439 participantes sem sobreposição, e uma coorte independente de saúde óssea (200 para as assinaturas, 945 para os fenótipos) permitiu a replicação.

Em modelos ajustados, 92 metabólitos foram nominalmente associados a pelo menos um biomarcador, e 13 permaneceram significativos após a correção pela taxa de falsas descobertas (FDR). O DunedinPACE teve cinco, incluindo L-serina, glicina, ácido miristoleico, ácido palmitoleico e um sulfato de ácido biliar. O HorvathAge teve quatro (incluindo L-tirosina e ácido cólico), o DNAmTL três e o DNAmPhenoAge um. As vias enriquecidas envolviam metabolismo energético, antioxidação e inflamação. Em todos os biomarcadores, a biossíntese de arginina, a biossíntese de aminoácidos de cadeia ramificada, a biossíntese de ácidos biliares primários e o metabolismo de glicina, serina e treonina permaneceram significativos.

A elastic net selecionou 70 metabólitos no total, sendo 32 para o DunedinPACE. D-xilose, ácido glicolitocólico e ácido ursodesoxicólico apareceram em quatro das cinco assinaturas. As assinaturas se correlacionaram com seus biomarcadores com r = 0,33–0,45 no treino e r = 0,21–0,36 no teste, explicando de 4,4% a 13,0% da variância no conjunto de teste. Na coorte externa, as assinaturas de DNAmPhenoAge, DunedinPACE e DNAmTL foram replicadas (r = 0,18–0,29, p < 0,05). Sete metabólitos se sobrepuseram a relógios metabólicos já estabelecidos, e cinco tiveram a mesma direção em todos eles.

Na Fase Dois, as assinaturas metabólicas da aceleração da idade epigenética mostraram 279 associações significativas pela FDR com fenótipos relacionados ao envelhecimento. O DunedinPACE teve o maior número (68), seguido por DNAmPhenoAA (64), HorvathAA (53), DNAmTLadjAge (48) e HannumAA (46). As associações foram mais fortes para indicadores renais, hepáticos e metabólicos, e cálculos biliares, doença renal crônica e hepatite foram associados a várias assinaturas. Tabagismo, consumo de álcool, IMC e atividade física foram associados às assinaturas, sendo o IMC o mais consistente. Em comparação, as medidas epigenéticas isoladas geraram apenas 44 associações significativas, e nenhuma para o HannumAA.

Há várias ressalvas. As assinaturas metabólicas explicaram apenas uma parcela modesta da variância da idade epigenética, e as do HorvathAge e do HannumAge não foram replicadas externamente. A Fase Um foi pequena (778), a população era de idosos chineses, e a coorte de replicação se limitava a pessoas com massa óssea normal ou reduzida. Os fenótipos foram em parte autorrelatados, e as análises são associativas, de modo que a causalidade e a capacidade de resposta a mudanças no estilo de vida continuam sem ser testadas.