Suas bactérias intestinais podem determinar se os seus medicamentos funcionam

Pessoas que tomam o mesmo medicamento na mesma dose costumam responder de maneiras muito diferentes, e a genética explica apenas parte dessa diferença. Esta revisão narrativa defende que o microbioma intestinal, que contém cerca de 100 vezes mais genes do que o genoma humano, atua como um órgão metabolicamente ativo que influencia o comportamento dos medicamentos. O metabolismo microbiano de fármacos é conhecido há cerca de 90 anos, mas suas implicações clínicas para a medicina personalizada só agora começam a ser mapeadas.

Os autores organizam as interações entre medicamentos e microbioma em três mecanismos. A biotransformação direta usa enzimas bacterianas, em sua maioria hidrolíticas e redutoras, para ativar pró-fármacos, inativar medicamentos ou criar compostos tóxicos. Entre os exemplos estão a *Eggerthella lenta* convertendo a digoxina em di-hidrodigoxina inativa e a *Enterococcus faecalis* convertendo a levodopa em dopamina antes que ela chegue ao cérebro. A *Mycoplasma hyorhinis* ativa a capecitabina. Os efeitos indiretos atuam por meio de vias do hospedeiro: camundongos livres de germes apresentaram biodisponibilidade e meia-vida do midazolam cerca de quatro vezes maiores do que camundongos convencionais, associadas à redução da atividade da CYP3A.

O terceiro mecanismo, a bioacumulação, talvez seja subestimado. Uma triagem testou 15 medicamentos contra 25 cepas intestinais comuns e encontrou 70 interações entre fármacos e bactérias, 29 delas inéditas, e a maioria das novas envolvia medicamentos que se acumulam dentro das bactérias. A duloxetina, por exemplo, é captada por várias espécies de *Bacteroides* e outras, o que poderia reduzir sua disponibilidade. A sinvastatina é transportada para dentro de células probióticas e também parcialmente transformada por enzimas bacterianas. Metabólitos microbianos também podem competir com medicamentos: o p-cresol derivado de *Clostridium* compete com o paracetamol pela sulfotransferase, desviando-o para metabólitos tóxicos.

A revisão then relaciona perfis de microbioma à resposta em seis classes de medicamentos. Na imunoterapia anti-PD-1/PD-L1, maior diversidade previu melhor resposta, mas os táxons favorecidos diferiram conforme o tumor: Ruminococcaceae no melanoma, lactobacilos no câncer gástrico e *Akkermansia muciniphila* mais Ruminococcaceae no carcinoma hepatocelular. Transplantes fecais de pacientes que responderam melhoraram o bloqueio de PD-1 em camundongos. A quimioterapia mostrou padrões semelhantes. A *A. muciniphila* e o ácido desoxicólico derivado de microrganismos potencializaram o FOLFOX em camundongos, e os antibióticos reduziram a eficácia do 5-fluorouracil. No caso do irinotecano, a β-glucuronidase bacteriana provoca diarreia, e misturas de *Lactobacillus* a reduziram em camundongos.

Para os antidepressivos, a maior diversidade foi o que distinguiu de forma mais consistente os que responderam aos ISRS, e os que responderam ao escitalopram apresentaram enriquecimento de produtores de butirato, como a *Faecalibacterium prausnitzii*. Para as estatinas, duas coortes dos EUA encontraram melhor redução do LDL em pessoas com microbiomas ricos em *Bacteroides* e de menor diversidade. Um estudo no leste da China constatou que os que responderam tinham mais *Lactobacillus* e *Bifidobacterium*, que produzem hidrolase de sais biliares e podem direcionar o colesterol para a síntese de ácidos biliares. Os antibióticos atenuaram os efeitos da rosuvastatina em ratos. A tabela também menciona a resposta a medicamentos GLP-1 associada a *Roseburia inulinivorans*, *Bacteroides dorei* e *Prevotella copri*, e a degradação in vitro do quinapril pelo *Coprococcus comes*.

Os autores ressaltam ressalvas importantes. Os táxons associados à resposta muitas vezes entram em conflito entre os estudos, de modo que a função (por exemplo, as vias do butirato ou do triptofano) pode importar mais do que os nomes das espécies. Faltam evidências diretas em humanos sobre os efeitos microbianos nas enzimas hepáticas, as evidências mecanísticas no câncer de pulmão são escassas, e a polifarmácia e as comorbidades confundem os dados observacionais. O resumo também aborda os efeitos de medicamentos não antibióticos sobre a diversidade microbiana e a resistência antimicrobiana, e compara modelos experimentais, de quimiostatos a estudos clínicos. Probióticos, prebióticos e FMT são apresentados como possíveis ferramentas, embora ainda não comprovadas.