Por Que Tratar a Sarcopenia Exige uma Estratégia Multivetorial

À medida que as populações globais envelhecem, a sarcopenia — caracterizada pelo declínio da massa muscular, força e função física — emergiu como um desafio crítico de saúde pública, com um custo estimado de US$ 18 bilhões anuais somente nos EUA. Apesar de décadas de pesquisa, nenhuma terapia farmacológica foi aprovada, e as intervenções de estilo de vida (exercício resistido, otimização da ingestão proteica) oferecem apenas proteção parcial. Esta revisão, apresentada no simpósio da Australian Physiological Society 2025 e publicada no The Journal of Physiology, reúne especialistas em biologia muscular para avaliar quais mecanismos celulares e moleculares devem ser priorizados no desenvolvimento terapêutico.

Em relação à proteostase, os autores destacam um paradoxo contraintuitivo: embora a sinalização anabólica esteja reduzida no músculo envelhecido, a atividade basal do mTORC1 encontra-se paradoxalmente elevada. Essa hiperativação crônica suprime a autofagia e induz inibição por retroalimentação da PKB/Akt, agravando a atrofia. O comprometimento do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) e a liberação de aminoácidos mediada por denervação pelo sistema ubiquitina-proteassoma (UPS) são propostos como contribuintes mecanísticos. A rapamicina (atualmente em ensaios clínicos de Fase 2a em adultos mais velhos), a urolitina A (dados de ECR de Fase 2 positivos para resistência muscular) e a inibição da 15-PGDH (restaurando a sinalização de PKB/Akt mediada por PGE2) são destacadas como vias promissoras, porém que requerem cautela.

No microambiente muscular, os progenitores fibro-adipogênicos (FAPs) emergem como principais arquitetos da fibrose relacionada à idade. Normalmente eliminados por macrófagos pró-inflamatórios após lesão, os FAPs se acumulam no músculo envelhecido devido à apoptose mediada por TNFα comprometida e a uma mudança em direção ao predomínio de macrófagos anti-inflamatórios, promovendo fibrose da MEC induzida por TGFβ. A MEC do músculo envelhecido torna-se mais rígida e menos responsiva mecanicamente, prejudicando a transmissão de força e a mecanotransdução. As células-tronco musculares (MuSCs) são afetadas pelo aumento da sinalização de p16, p38-MAPK, JAK-STAT e p53, agravado por um nicho hostil com elevação de FGF2, citocinas pró-inflamatórias e rigidez da MEC — fatores que reduzem sua capacidade regenerativa.

A saúde dos neurônios motores recebe atenção substancial. A denervação progressiva, a fragmentação da junção neuromuscular (NMJ) e a perda de neurônios motores são identificadas como contribuintes precoces e potentes para a atrofia muscular — potencialmente anteriores às alterações intrínsecas das fibras musculares. A neuroinflamação mediada por micróglia, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial formam ciclos de autorreforço que aceleram a degeneração dos neurônios motores. O declínio dos hormônios sexuais (testosterona, estrogênio, DHEA) acrescenta mais uma camada sistêmica, sendo que as diferenças entre os sexos nas trajetórias sarcôpenicas reforçam a necessidade de intervenções personalizadas. Fibras musculares com características senescentes que expressam Cdkn1a e secretam fatores SASP perturbam ainda mais o ambiente local e as células vizinhas.

Os autores concluem que a natureza multifatorial da sarcopenia exige soluções igualmente multifatoriais. Os avanços na engenharia de capsídeos de AAV, na entrega dirigida de fármacos por anticorpos, na transcriptômica de célula única/espacial e nos senolíticos estão abrindo novas janelas terapêuticas. A variação individual em genética, sexo, níveis de atividade física, nutrição e comorbidades provavelmente determinará qual mecanismo é predominante em cada paciente, apontando para abordagens de medicina de precisão no tratamento da sarcopenia.