Por que as terapias com SIRT1 e NAD+ continuam a ficar aquém do esperado em humanos

Aumentar o NAD+ e ativar a SIRT1 estão entre as ideias mais populares da ciência da longevidade, mas os resultados em humanos têm sido decepcionantes. Uma revisão publicada na Biology argumenta que a área tem medido as coisas erradas e propõe uma estrutura mais útil.

O ponto de partida são as espécies reativas de oxigênio. Essas moléculas atuam como sinalizadores em células saudáveis, mas, com o envelhecimento, seu manejo se desregula e elas se acumulam, levando à disfunção celular. A SIRT1 depende do NAD+ e é conhecida por ajudar a controlar esse problema. No entanto, o simples fato de estar presente em uma célula não garante que ela esteja ativa nem que consiga atender a demandas variáveis. Por isso, os autores da revisão introduzem a reserva funcional da SIRT1, definida como a flexibilidade operacional remanescente da regulação dependente da SIRT1 diante de uma demanda de estresse definida. A proposta é que ela seja mensurável e testável experimentalmente, com foco principalmente em reações redox e nas mitocôndrias.

A revisão enfatiza que reserva não é o mesmo que disponibilidade. O NAD+ celular total pode não refletir o que chega à SIRT1, pois o NAD+ é dividido entre compartimentos, incluindo as mitocôndrias, e consumido por enzimas como a CD38. A SIRT1 total também é enganosa. As isoformas v2 e v3, que se acumulam com a idade, funcionam pior do que a v1 de comprimento completo, e o estresse oxidativo pode modificar a proteína de maneiras que tanto prejudicam quanto aumentam sua função. Durante o exercício intervalado de alta intensidade, a atividade da SIRT1 aumentou mesmo com a queda do seu nível total. Uma forte resposta ao estresse não prova recuperação completa, e uma resposta fraca pode significar que a célula lidou facilmente com a demanda.

A SIRT1 também participa de alças de retroalimentação com a proteína de choque térmico HSF1 e com a proteostase nas mitocôndrias. Se a proteostase falha, a maquinaria que a regula pode, por sua vez, ser danificada.

A implicação prática é de cautela. Tomar um precursor de NAD+ e observar o aumento do NAD+ no sangue não mostra que a SIRT1 está funcionando melhor. Futuros ensaios provavelmente precisarão de medidas de isoformas, modificações, NAD+ específico de cada compartimento e recuperação após o estresse.

Esta é uma revisão conceitual, não um ensaio clínico. A reserva funcional da SIRT1 é uma métrica proposta que ainda precisa de validação e não abrange todas as funções da SIRT1 nem o envelhecimento celular como um todo.