Por que a menopausa aumenta o risco de Alzheimer — uma enzima-chave pode ser a resposta

A doença de Alzheimer atinge as mulheres com frequência muito maior do que os homens. As mulheres representam quase dois terços dos pacientes, e essa diferença persiste mesmo depois de se levar em conta a maior expectativa de vida delas. A queda abrupta de 17β-estradiol na menopausa é uma das principais suspeitas, mas as etapas moleculares que ligam a perda hormonal ao acúmulo de amiloide e à inflamação cerebral não estavam claras. Este estudo, da Chongqing Medical University e colaboradores, buscou identificar uma dessas conexões.

A equipe usou camundongos fêmeas 5xFAD, que desenvolvem uma patologia amiloide agressiva, e removeu seus ovários (OVX) para modelar a privação de estrogênio da pós-menopausa. Camundongos submetidos a cirurgia simulada (sham) serviram como controles, e o sucesso da cirurgia foi verificado por citologia vaginal e pelo estradiol sérico. Por volta dos 6 meses de idade, cerca de 4 meses após a cirurgia, os camundongos foram testados no campo aberto, no labirinto em Y, no condicionamento de medo e no labirinto aquático de Morris. Os cérebros foram analisados quanto a placas por coloração com X34 em dez cortes por camundongo, quanto ao Aβ por detecção de molécula única, e quanto a micróglia, astrócitos e marcadores sinápticos.

Segundo o artigo, a OVX piorou de forma significativa a patologia amiloide, o desempenho cognitivo e a neuroinflamação, e reduziu os marcadores sinápticos. Para testar se os receptores de estrogênio eram responsáveis, os autores administraram tamoxifeno ou fulvestranto a outras fêmeas 5xFAD, ambos a 100 mg/kg por semana dos 2 aos 8 meses de idade (24 injeções), em comparação com o veículo de óleo de milho. O bloqueio farmacológico da sinalização dos receptores de estrogênio reproduziu os efeitos da OVX, o que sustenta a dependência das vias dos receptores de estrogênio, e não um efeito cirúrgico inespecífico.

Para encontrar os impulsionadores moleculares, os pesquisadores realizaram sequenciamento de RNA de núcleo único no tecido do hipocampo. A privação de estrogênio reprogramou a transcrição em muitos tipos celulares. Dois genes se destacaram por estarem aumentados: ApoE, o fator de risco genético mais conhecido para o Alzheimer de início tardio, e Ctss, que codifica a protease lisossomal catepsina S. A CTSS neuronal pode ser secretada e clivar a quimiocina CX3CL1, o que promove o recrutamento e a ativação da micróglia dependentes de CX3CR1. Isso sugeriu um eixo estrogênio–CTSS–micróglia. A equipe também estudou micróglia primária tratada com 200 nM de estradiol, incluindo ensaios de fagocitose e RNA-seq em massa.

O experimento decisivo foi genético. O cruzamento de camundongos 5xFAD com camundongos knockout para Ctss produziu animais 5xFAD;Ctss+/– com a CTSS reduzida a cerca de metade. Essa redução parcial impediu o acúmulo de Aβ, a ativação glial e o declínio sináptico induzidos pela OVX. Os autores concluem que a CTSS é um mediador downstream crítico da patologia causada pela deficiência de estrogênio. Eles a propõem como um alvo terapêutico candidato para reduzir o risco de Alzheimer em mulheres na pós-menopausa.

Várias ressalvas se aplicam. Este é um estudo em camundongos, em um modelo de superexpressão de amiloide, e a remoção cirúrgica dos ovários é muito mais abrupta do que a menopausa humana. A redução da CTSS foi global e heterozigótica, e não específica de neurônios, e não foram apresentados dados em humanos nem tratamento com inibidor de CTSS. As seções de resultados não estavam disponíveis no texto fornecido, portanto tamanhos de efeito e valores de p específicos não são relatados neste resumo.