Por que os transplantes fecais funcionam de forma desigual na DII e como a terapia de precisão do microbioma poderia resolver isso

A doença inflamatória intestinal (DII), que inclui a colite ulcerativa (CU) e a doença de Crohn (DC), é uma condição crônica sem cura. Os pesquisadores acreditam que ela surge da interação entre uma microbiota intestinal alterada e a suscetibilidade genética. O sucesso do transplante de microbiota fecal (TMF) na infecção recorrente por Clostridioides difficile despertou esperanças de um tratamento baseado no microbioma na DII. Esta revisão pergunta o que foi aprendido até agora com os ensaios clínicos em DII e como seria possível construir uma abordagem mais precisa.

Trata-se de uma revisão narrativa de estudos pré-clínicos e clínicos, não de um novo ensaio clínico. Os autores argumentam que a infecção por C. difficile e a DII são mecanisticamente diferentes. No caso do C. difficile, o TMF restaura principalmente a resistência à colonização contra um único patógeno, de modo que quase qualquer doador saudável funciona. A DII não é uma infecção, mas uma interação complexa entre micróbios diversos e a suscetibilidade do hospedeiro, de modo que as cepas específicas e suas funções importam. Vários produtos bioterapêuticos vivos (LBPs) comerciais aprovados ou bem-sucedidos para C. difficile não atingiram os desfechos primários na CU, mesmo quando a incorporação (engraftment) em nível de cepa foi documentada.

Quanto à eficácia, uma metanálise de 12 estudos com 550 participantes encontrou maior remissão clínica com TMF do que com controle na CU (razão de risco 1,79; IC 95% 1,13–2,84). Existe apenas um ensaio randomizado na DC, e ele avaliou a manutenção da remissão. A variabilidade entre doadores parece ser uma importante fonte de resultados inconsistentes. Em um ensaio com doador único na CU, 4 de 8 doadores foram responsáveis por todas as 6 remissões, enquanto 4 doadores usados em 25 de 51 receptores não produziram nenhuma. Outro ensaio, com seleção cuidadosa de doadores, ainda assim fracassou. Estratégias com doadores combinados (pooled) tendem a melhorar a eficácia, mas obscurecem quais características do doador importam. As respostas foram associadas a táxons como Odoribacter, Faecalibacterium, Eubacterium hallii e Roseburia inulivorans, e à ausência de Fusobacterium, Sutterella e E. coli. Um produto liofilizado de doadores eficazes, administrado após pré-condicionamento com antibióticos no ensaio LOTUS, também alcançou remissão.

Fatores do receptor e do protocolo também influenciam os resultados. Os respondedores eram com mais frequência pacientes com doença leve, do lado esquerdo, com menor calprotectina fecal e sem terapia biológica ou avançada prévia. Eles também tendiam a apresentar maior riqueza de espécies basal, embora a incorporação de cepas fosse mais fácil em pacientes com menor diversidade. A administração por colonoscopia pareceu mais bem-sucedida do que outras vias, e o efeito do pré-condicionamento com antibióticos é debatido: a vancomicina melhorou a incorporação do LBP à base de esporos SER-287, mas esse produto ainda assim fracassou clinicamente. A alta densidade bacteriana, por si só, não restaurou a eficácia do doador. Os autores pedem uma caracterização farmacocinética e farmacodinâmica padronizada para orientar a dosagem dos LBPs.

A revisão também apresenta os patobiontes da DII, como a E. coli aderente-invasiva, como alvos terapêuticos. O resumo aponta a dieta, os xenobióticos e as interações específicas de cepas com o hospedeiro como outras alavancas. As principais ressalvas são que a maioria dos ensaios de TMF é pequena e heterogênea, de modo que os tamanhos de efeito provavelmente estão superestimados, e que os critérios ideais de "superdoador" e as regras de pareamento entre LBP e hospedeiro permanecem desconhecidos. O texto fornecido foi truncado no meio da seção sobre patobiontes, portanto o conteúdo posterior não está coberto aqui.