Por que a medicina cardiovascular precisa ser reconstruída com base na biologia das mulheres

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A doença cardiovascular é a principal causa de morte em mulheres. As mulheres também vivem mais do que os homens, mas têm maior probabilidade de desenvolver doenças crônicas e de conviver com incapacidade de longo prazo. Mesmo assim, os paradigmas de diagnóstico, previsão de risco e tratamento baseiam-se principalmente em estudos nos quais os homens estão sobrerrepresentados. Esta Perspective da Nature Medicine, elaborada por equipes de Utrecht, Paris e UCLA, argumenta que fechar essa lacuna exige compreender a biologia com viés sexual, e não apenas incluir mais mulheres nos ensaios clínicos.

Os autores descrevem um ciclo de iniquidade que se autorreforça. As mulheres apresentam com mais frequência sintomas atípicos, como náusea, fadiga e dor entre as escápulas. Elas têm mais frequentemente aterosclerose difusa e erosão de placa, que os exames de imagem convencionais detectam mal. A troponina basal é mais baixa nas mulheres, de modo que pontos de corte uniformes podem ocultar lesão. Limiares específicos por sexo reclassificam cerca de cinco vezes mais mulheres do que homens, mas as lacunas de tratamento e de desfechos persistem. As mulheres são sub-representadas nos ensaios clínicos em relação à prevalência da doença e os abandonam com mais frequência, muitas vezes no contexto de reações adversas a medicamentos. Isso deixa os ensaios sem poder estatístico suficiente para conclusões estratificadas por sexo.

A fisiologia também difere. As mulheres têm cerca de 26% menos massa cardíaca e cerca de 34% menos massa ventricular esquerda, além de uma fração de ejeção cerca de 2–7% maior. Também apresentam duração do QRS 4–10 ms menor, intervalo QT mais longo e artérias coronárias epicárdicas menores, mesmo após ajuste para o tamanho corporal. Um fluxo sanguíneo miocárdico em repouso mais alto reduz a reserva de fluxo coronariano medida, sem pior resistência microvascular. Os autores propõem que uma tensão de cisalhamento mais alta pode favorecer placas difusas, fibrosas e propensas à erosão, mas observam que essa hipótese ainda não está estabelecida. Complicações da gravidez e a menopausa acrescentam risco ao longo da vida.

As condições predominantemente femininas ilustram a lacuna de evidências. A dissecção espontânea da artéria coronária responde por 1–4% das síndromes coronarianas agudas, mas por até 35% dos infartos em mulheres com menos de 50 anos, com recorrência próxima de 10%. A síndrome de takotsubo acomete mulheres em até 90% dos casos, com mortalidade intra-hospitalar de 2–5% e recorrência de 5–10%. Cerca de 30–50% das pessoas com angina não têm doença coronariana obstrutiva, e os exames invasivos encontram distúrbios vasomotores em 70–90% delas. Os tratamentos para essas condições são, em grande parte, extrapolados da doença obstrutiva.

As respostas ao tratamento também parecem diferir conforme o sexo. As mulheres podem se beneficiar de doses menores de inibidores da ECA e de BRAs. No REBOOT, os betabloqueadores foram associados a um risco 45% maior de morte, reinfarto ou hospitalização por insuficiência cardíaca em mulheres com fração de ejeção preservada após infarto do miocárdio. Análises de subgrupos sugerem que sacubitril–valsartana pode beneficiar mais as mulheres com ICFEp do que os homens nos desfechos compostos de insuficiência cardíaca, embora isso seja gerador de hipóteses. A terapia de ressincronização cardíaca ajuda as mulheres com durações de QRS mais curtas (130–149 ms) do que os homens. As mulheres recebem apenas cerca de 20–25% dos dispositivos de assistência ventricular esquerda e apresentam mais complicações de sangramento e acidente vascular cerebral.

O roteiro proposto abrange diversas áreas. O trabalho pré-clínico deve incluir ambos os sexos e usar modelos como os Four Core Genotypes. Deve empregar meios de cultura sem vermelho de fenol e fazer cariotipagem das linhagens de iPSC. A multiômica deve ser usada para encontrar mecanismos específicos por sexo; por exemplo, uma grande parcela das proteínas circulantes (cerca de 70%, segundo o relato) difere em abundância entre mulheres e homens, e a sinalização de TGF-β é uma via candidata. Os limiares de biomarcadores devem considerar o sexo, e os dispositivos devem ser reaproveitados ou redesenhados para a anatomia feminina, como o redutor do seio coronário e os suportes (scaffolds) para SCAD. Os ensaios precisam de recrutamento orientado pelo sexo e de análises estratificadas por sexo pré-especificadas, com emulação de ensaio-alvo para as terapias existentes. Por ser uma Perspective, trata-se de uma síntese narrativa, e não de uma revisão sistemática, e vários mecanismos continuam sendo hipóteses.