Venetoclax tem como alvo a resistência à apoptose de macrófagos para reverter a fibrose pulmonar

A fibrose pulmonar idiopática é uma das doenças relacionadas ao envelhecimento mais letais, caracterizada pela cicatrização progressiva dos pulmões e uma sobrevida mediana de apenas três a cinco anos após o diagnóstico. As terapias aprovadas atualmente retardam a progressão, mas não interrompem nem revertem a fibrose, deixando os pacientes com uma necessidade urgente não atendida. Este ensaio aborda essa lacuna com uma abordagem mecanisticamente inovadora, fundamentada na biologia da morte celular.

Pesquisadores da University of Alabama at Birmingham identificaram que macrófagos derivados de monócitos (MDMs) nos pulmões de pacientes com FPI superexpressam Bcl-2, uma proteína antiapoptótica ancorada na membrana mitocondrial. Essa superexpressão permite que esses macrófagos pró-fibróticos sobrevivam por muito mais tempo do que o normal, impulsionando e sustentando a fibrose. Modelos pré-clínicos demonstraram que a deleção condicional de Bcl-2 nos MDMs, ou a administração de venetoclax (ABT-199) — um BH3-mimético de pequena molécula que bloqueia Bcl-2 — induziu a apoptose dos macrófagos e reverteu de forma marcante a fibrose já estabelecida.

Com base nessas descobertas, este ensaio clínico de Fase 1 inicial, já concluído, recrutou pacientes com FPI para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia preliminar do venetoclax oral. O perfil de segurança favorável do medicamento na leucemia linfocítica crônica forneceu uma base racional para testá-lo em uma população não oncológica. O objetivo primário foi estabelecer se pacientes com FPI poderiam receber o medicamento com segurança em doses suficientes para exercer um efeito biológico sobre os macrófagos pulmonares.

O ângulo senolítico e indutor de apoptose é diretamente relevante para a ciência da longevidade. A superexpressão de Bcl-2 é uma característica compartilhada tanto por células senescentes quanto por macrófagos pró-fibróticos, posicionando o venetoclax como um potencial senolítico reaproveitado para doenças fibróticas relacionadas ao envelhecimento. O sucesso nessa área poderia validar a resistência à apoptose dos macrófagos como um mecanismo de envelhecimento farmacologicamente acessível em múltiplos sistemas de órgãos.

As ressalvas são relevantes: trata-se de um ensaio inicial de Fase 1 com foco em segurança, sem poder estatístico para demonstrar eficácia. Os resultados completos ainda não foram publicados, e o resumo aqui apresentado baseia-se exclusivamente no resumo do registro do ensaio clínico.