A Terapia com DAV Reverte o Envelhecimento Cardíaco Precoce em Crianças com Doença de Ventrículo Único

A síndrome do coração esquerdo hipoplásico (HLHS) força o ventrículo direito a atuar como a única bomba sistêmica, expondo-o à hipóxia crônica e à sobrecarga de volume. Apesar das cirurgias paliativas em estágios, aproximadamente metade dos pacientes com HLHS evolui para insuficiência cardíaca por mecanismos que eram pouco compreendidos. Este estudo buscou mapear o cenário celular e molecular do microambiente ventricular direito na HLHS ao longo da progressão da doença e em resposta ao descarregamento mecânico.

A equipe coletou tecido ventricular direito de 21 pacientes com HLHS em diferentes momentos: pré-cirúrgico (Estágio I), pós-Glenn (Estágio II), pós-Fontan (Estágio III) e pós-VAD, além de controles doadores pareados por idade. Foram gerados 314.192 perfis de RNA de núcleo único, e foi aplicada transcriptômica espacial tanto por array (Visium) quanto por hibridização in situ (Xenium) para identificar a identidade celular e a localização dentro do miocárdio. Três amostras pareadas pré/pós-VAD permitiram comparações intrapaciente.

O achado central foi que os cardiomiócitos da HLHS apresentam senescência prematura. Mesmo pacientes jovens com HLHS (entre 0 e 9 anos) apresentaram pontuações mais altas em assinaturas gênicas de envelhecimento e senescência do que controles pareados por idade, e essa senescência também foi detectada em cardiomiócitos derivados de iPSC de pacientes com HLHS — demonstrando um defeito celular intrínseco, e não apenas uma resposta ambiental. Três estados de cardiomiócitos foram identificados: um CM1 saudável (enriquecido nos doadores), um CM2 sob estresse, e um estado CM3 profundamente senescente, hipertrófico e isquêmico, que se assemelhava estreitamente aos cardiomiócitos de zonas de infarto do miocárdio em adultos. Os marcadores de senescência p16, p21 e 53BP1 foram confirmados por imunoistoquímica em tecidos de HLHS, mas não nos tecidos controle.

Além dos cardiomiócitos, a transcriptômica espacial revelou um nicho microvascular senescente composto por subtipos específicos de células endoteliais (EC4), pericitos (PC2), fibroblastos (FB5) e macrófagos (MP3) agrupados ao redor dos leitos capilares. Essas populações compartilhavam um programa gênico central de senescência, incluindo STAT3, MYC, SOCS3 e genes de resposta a danos no DNA — consistente com a sinalização JAK-STAT/SASP. Fibroblastos com alta expressão de YAP e assinaturas transcricionais associadas à hipóxia foram características proeminentes desse nicho. Notavelmente, esse perfil senescente se assemelhava ao miocárdio adulto pós-IM, mas era distinto da cardiomiopatia dilatada pediátrica, implicando fortemente a hipóxia — e não a insuficiência cardíaca generalizada — como o principal indutor da senescência.

O suporte com VAD produziu uma reversão marcante desses estados celulares patológicos. Os escores de genes de senescência diminuíram nas amostras pré/pós-VAD pareadas, a abundância do estado isquêmico CM3 caiu entre 60% e 80%, e as populações do nicho microvascular senescente reduziram a níveis próximos aos dos controles. A hipertrofia dos cardiomiócitos também diminuiu, associando a redução da carga mecânica à atenuação da senescência. Esses achados sugerem que o nicho senescente é dinâmico e pelo menos parcialmente reversível, abrindo uma janela para intervenção terapêutica na HLHS e, potencialmente, em outras formas de insuficiência cardíaca induzida por isquemia.