Uridina Reverte o Envelhecimento Reprodutivo em Camundongos ao Bloquear a Ferroptose em Oócitos

À medida que as mulheres adiam cada vez mais a maternidade, o declínio relacionado à idade na qualidade dos oócitos e na reserva ovariana representa um desafio clínico crescente. As tecnologias de reprodução assistida tornam-se menos eficazes com o avanço da idade materna, em grande parte porque não conseguem reverter a deterioração fundamental da biologia dos oócitos. Compreender os mecanismos metabólicos desse declínio é, portanto, essencial para o desenvolvimento de intervenções eficazes.

Este estudo começou com uma reanálise de dados metabolômicos ovarianos existentes de camundongos jovens versus idosos, que revelou uma redução marcante na uridina e em seus metabólitos pirimidínicos a jusante em ovários envelhecidos. Os pesquisadores então administraram injeções intraperitoneais diárias de uridina (otimizadas a 10 mg/mL) em camundongos fêmeas idosos (48–56 semanas) durante dez dias. A LC-MS/MS direcionada confirmou que os níveis de uridina tanto no plasma quanto no tecido ovariano foram significativamente restaurados. Crucialmente, os camundongos idosos tratados apresentaram um aumento de 74% no tamanho da ninhada (mediana de 5,44 vs. 3,13 filhotes), demonstrando uma melhora significativa na fertilidade.

No nível dos oócitos, a suplementação com uridina resgatou significativamente múltiplas marcas do envelhecimento reprodutivo. As taxas de extrusão do primeiro corpúsculo polar melhoraram, a fragmentação dos oócitos diminuiu e o número de oócitos ovulados com sucesso aumentou. As taxas de anormalidade do fuso caíram de ~56% para ~30%, as taxas de desalinhamento cromossômico caíram de ~52% para ~23%, e a frequência de aneuploidia foi significativamente reduzida. A uridina também melhorou as taxas de fertilização e o desenvolvimento embrionário precoce — tanto as taxas de formação de blastocistos quanto os escores de qualidade melhoraram. Experimentos in vitro confirmaram que esses benefícios foram efeitos diretos sobre os oócitos, e não secundários a alterações sistêmicas.

Para desvendar o mecanismo molecular, a equipe realizou análise microtranscriptômica de oócito único, que destacou a supressão da ferroptose e a melhora da função mitocondrial como principais vias moduladas pela uridina. Marcadores de ferroptose — incluindo peroxidação lipídica (4-HNE), acúmulo de ferro e espécies reativas de oxigênio — estavam elevados em oócitos envelhecidos e foram significativamente reduzidos após o tratamento com uridina. O potencial de membrana mitocondrial e a produção de ATP também foram restaurados. Utilizando o mapeamento de pequenas moléculas por proteólise limitada (LiP-SMap) e co-imunoprecipitação, os pesquisadores identificaram a proteína 1 de ligação a poli(rC) (PCBP1) como o alvo de ligação direto da uridina. Sabe-se que a PCBP1 regula a homeostase intracelular do ferro e a ferroptose; o knockdown mediado por siRNA da PCBP1 aboliu os efeitos protetores da uridina, confirmando-a como o mediador essencial.

Esses achados estabelecem um novo eixo mecanístico — declínio da uridina → função prejudicada da PCBP1 → ferroptose descontrolada → deterioração dos oócitos — como um motor do envelhecimento reprodutivo. Eles também posicionam a suplementação com uridina como uma intervenção candidata segura e acessível. Importantemente, a uridina já é utilizada clinicamente para certos distúrbios metabólicos, o que pode facilitar a sua translação. No entanto, o estudo é inteiramente realizado em camundongos, e se déficits equivalentes de uridina existem em ovários humanos envelhecidos, e se a suplementação produziria benefícios comparáveis, ainda precisa ser demonstrado.