Busca por Biomarcadores de DII no Reino Unido Visa Decifrar Quem Responde a Qual Biológico

A doença inflamatória intestinal (DII) — que engloba a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU) — afeta milhões de pessoas em todo o mundo e impõe enormes ônus pessoais e econômicos. Os custos diretos anuais de recidivas graves de DII ultrapassam em média £10.500 por paciente no Reino Unido, e aproximadamente um terço dos pacientes com DC necessitam de cirurgia dentro da primeira década após o diagnóstico. Apesar de um arsenal crescente de biológicos e pequenas moléculas, cerca de 40% dos pacientes não respondem inicialmente aos antagonistas de TNFα, e até 46% dos que respondem inicialmente perdem eficácia ao longo do tempo. Identificar quem responderá a qual terapia — e por quê — permanece um dos desafios mais urgentes da área.

O estudo NAZA é um estudo de coorte prospectivo multicêntrico liderado pela Universidade de Nottingham e cofinanciado pela AstraZeneca, com recrutamento em 10 centros do NHS Trust no Reino Unido. A coorte de 240 participantes é composta por 120 pacientes com DC, 80 pacientes com CU e 40 controles submetidos a colonoscopia sem DII. Os participantes com DII devem ter doença ativa de moderada a grave confirmada objetivamente (por endoscopia, marcadores inflamatórios ou exames de imagem) e devem estar iniciando ou migrando para um biológico com um novo mecanismo de ação. As terapias elegíveis incluem agentes anti-TNFα e vedolizumab para CU, e anti-TNFα, ustekinumab ou upadacitinib para DC.

As coletas ocorrem em três momentos: basal (pré-tratamento), mês 3 e mês 12. Em cada visita, os participantes fornecem amostras de sangue e fezes. Biópsias intestinais de tecido inflamado e não inflamado são coletadas por endoscopia no momento basal e, opcionalmente, no mês 12. O objetivo primário é o sequenciamento de RNA em massa e de célula única de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e de células epiteliais intestinais, possibilitando a dissecção simultânea dos fenótipos imunológicos periféricos e da biologia da mucosa local. Os objetivos secundários incluem imunofenotipagem profunda de PBMCs, e o objetivo terciário é a identificação de biomarcadores não invasivos em sangue ou fezes que reflitam os mecanismos subjacentes da doença da mucosa.

A abordagem multi-ômica do estudo — combinando transcriptômica, proteômica, perfil do microbioma e genética — é projetada para estratificar os achados de acordo com o status de resposta ao medicamento, revelando quais vias biológicas se associam à resposta ou não resposta a cada classe terapêutica. Essa abordagem pode, em última análise, viabilizar a estratificação de pacientes por endotipo molecular, e não apenas pelo fenótipo clínico — uma meta identificada como prioridade máxima pela parceria de definição de prioridades em DII da UK James Lind Alliance.

Para leitores interessados em longevidade, a DII é cada vez mais reconhecida como uma condição inflamatória crônica com consequências sistêmicas, incluindo envelhecimento biológico acelerado, elevado risco cardiovascular e disbiose do microbioma intestinal — todos domínios centrais para a ciência da longevidade. Um tratamento de precisão que alcance remissão sustentada da mucosa pode atenuar esses efeitos a longo prazo. Os resultados do estudo serão publicados em periódicos revisados por pares e apresentados em conferências internacionais. O recrutamento teve início em dezembro de 2022 e está em andamento.