Perda do Gene TSC2 Prejudica o Desenvolvimento Cerebral ao Bloquear a Produção de Proteínas Essenciais

Este estudo inovador revela por que pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC) frequentemente desenvolvem autismo e epilepsia, potencialmente abrindo novos caminhos terapêuticos para essas condições desafiadoras. O TSC é causado por mutações nos genes TSC1 ou TSC2, levando à hiperativação da sinalização mTOR e a diversos sintomas, incluindo tumores cerebrais e problemas do neurodesenvolvimento.

Os pesquisadores utilizaram a tecnologia CRISPR para criar células progenitoras neurais a partir de um paciente com TSC2, e então estudaram como a perda de TSC2 afeta o desenvolvimento cerebral precoce. Eles empregaram o perfil de polissomo avançado para examinar a produção de proteínas em milhares de genes simultaneamente.

A principal descoberta foi que a perda de TSC2 suprime drasticamente a tradução de genes associados ao transtorno do espectro autista, à epilepsia e a outras condições do neurodesenvolvimento. Isso explica a base molecular pela qual pacientes com TSC frequentemente desenvolvem esses sintomas neurológicos. Os tratamentos atuais, como a rapamicina, têm como alvo o mTOR, mas não conseguem tratar os problemas do neurodesenvolvimento.

Notavelmente, dois medicamentos experimentais demonstraram potencial: RMC-6272 (um inibidor específico de mTOR) e eFT-508 (que tem como alvo as proteínas MNK1/2) restauraram a produção normal de proteínas a partir dos genes afetados e reverteram os defeitos do desenvolvimento em modelos laboratoriais. Ao contrário da rapamicina, o RMC-6272 reverteu com sucesso as anormalidades celulares.

Essas descobertas sugerem que direcionar vias específicas de síntese proteica poderia tratar os aspectos do neurodesenvolvimento do TSC, do autismo e da epilepsia — condições que atualmente carecem de terapias eficazes. A pesquisa fornece um roteiro molecular para o desenvolvimento de tratamentos que abordam a causa raiz, e não apenas os sintomas.