A Perda de TRPM7 Desencadeia o Envelhecimento Vascular por Meio de uma Via Lactato-Epigenética

**Por que isso importa:** O envelhecimento vascular precede e acelera o envelhecimento sistêmico, contribuindo para hipertensão, aterosclerose e mortalidade cardiovascular. Mais de 60% dos adultos com 65 anos ou mais apresentam marcadores subclínicos de envelhecimento vascular, mas nenhuma terapia ataca os mecanismos de base. Este estudo revela um novo eixo molecular — TRPM7 → lactato → lactilação de H3K18 — que governa o envelhecimento de células endoteliais e pode abrir novos caminhos terapêuticos.

**O que foi estudado:** Os pesquisadores utilizaram modelos de envelhecimento replicativo de células endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs, passadas até p10), camundongos com knockout de TRPM7 específico para o endotélio (TRPM7ECKO) e tecido aórtico de camundongos com 5 meses versus 26 meses de idade. Foram avaliados os níveis de enzimas glicolíticas, lactato intra e extracelular, pan-lactilação e marcas específicas de lactilação de histonas (H3K18la, H3K9la, H4K12la). Os experimentos mecanísticos incluíram ensaios de ChIP, estudos de translocação nuclear de p300, perfis de expressão gênica por RNA-seq e experimentos de resgate com suplementação de lactato ou inibição de p21.

**Principais resultados:** As células endoteliais envelhecidas apresentaram níveis reduzidos de enzimas glicolíticas (HK2, PFKFB3, LDHA), menor lactato intra e extracelular e diminuição global da lactilação proteica. Entre todas as marcas de lactilação de histonas testadas, a lactilação de H3K18 foi a que mais caiu com o envelhecimento — tanto em células cultivadas quanto no endotélio aórtico de camundongos com 26 meses. A própria expressão de TRPM7 diminuiu com o envelhecimento in vivo e in vitro. O knockout endotelial de TRPM7 em camundongos jovens (2–6 meses) reproduziu características do envelhecimento vascular: aumento da coloração SA-β-gal, espessamento da parede aórtica, fragmentação de fibras elásticas, inflamação vascular (elevação de MCP1 e CD45) e remodelamento da matriz extracelular (elevação de Colágeno III e MMP9), além de redução da densidade vascular no coração, fígado e músculo. Mecanisticamente, a perda de TRPM7 reduziu o lactato e suprimiu tanto a expressão quanto a translocação nuclear de p300, a enzima "escritora" de lactilação, diminuindo assim a lactilação de H3K18 em todo o genoma. Essa alteração epigenética regulou positivamente o efetor de senescência CDKN1A (p21) e negativamente os programas gênicos relacionados à angiogênese. A restauração dos níveis de lactato ou a inibição farmacológica de p21 reverteram a senescência prematura causada pela deficiência de TRPM7.

**Implicações:** O estudo estabelece uma cadeia mecanística que conecta um canal iônico ao reprogramação metabólica e à regulação epigenética do envelhecimento vascular. Ele posiciona a lactilação de H3K18 como uma marca cromatínica antienvelhecimento fundamental em células endoteliais e sugere que a suplementação de lactato ou terapias direcionadas a p21 poderiam retardar o envelhecimento vascular. O próprio TRPM7, ou nós a jusante como a ativação de p300, pode servir como alvo farmacológico.

**Ressalvas:** O estudo baseia-se principalmente em camundongos machos, o que limita a generalização dos resultados. As consequências transcriptômicas completas da perda de lactilação de H3K18 precisam de uma caracterização mais ampla, e estudos translacionais em tecido vascular humano ou amostras clínicas ainda precisam ser realizados.