Defeitos em Genes de Treg Impulsionam Poliautoimunidade na Primeira Infância, e Medicamentos Direcionados Estão Melhorando o Controle
Uma série de casos indiana com 26 pacientes com defeitos na via das células Treg mostra longos atrasos diagnósticos e melhor controle da autoimunidade com inibidores de mTOR, CTLA4-Ig e inibidores de JAK.
Resumo
As células T reguladoras (Tregs) impedem que o sistema imunológico ataque os próprios tecidos do corpo. Defeitos hereditários em genes da via das Tregs, chamados de tregopatias, causam autoimunidade grave e multiorgânica. Pesquisadores de um hospital infantil de Mumbai analisaram 26 pacientes com defeitos genéticos confirmados nas Tregs, sendo o mais frequente a deficiência de LRBA (13), seguida por CTLA4 (5), IPEX (2), CD25 (2), ganho de função de STAT3 (2) e FERMT1 (2). A idade mediana de início dos sintomas foi de cerca de 4 anos, mas o diagnóstico levou em mediana 2 anos, chegando a até 27 anos em alguns casos. As citopenias autoimunes foram as manifestações mais comuns, e a maioria dos pacientes também apresentava aumento de linfonodos, do fígado ou do baço. Após o diagnóstico, 12 pacientes receberam inibidores de mTOR, 4 receberam abatacepte e 2 receberam inibidores de JAK, com melhor controle da autoimunidade. Cinco passaram por transplante de células-tronco, e quatro estão bem. Os autores recomendam suspeitar de uma causa monogênica quando a autoimunidade surge precocemente e afeta vários órgãos.
Resumo Detalhado
As células T reguladoras são a principal proteção do sistema imunológico contra a autorreatividade. Quando genes dessa via falham, o resultado é um grupo de erros inatos da imunidade chamados tregopatias, termo criado em 2018. A classificação da IUIS de 2024 lista defeitos em FOXP3, IL2RA, IL2RB, CTLA4, LRBA, DEF6, NBEAL2, STAT3 com ganho de função, BACH2, FERMT1 e IKZF1 com ganho de função. Esses distúrbios são raros e clinicamente variados, por isso costumam ser reconhecidos tardiamente, e o atraso pode significar danos irreversíveis aos órgãos.
Esta série de casos retrospectiva, de um departamento de imunologia pediátrica em Mumbai, na Índia, revisou os prontuários de 26 pacientes com diagnóstico genético de tregopatia. As variantes foram classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas segundo os critérios ACMG-AMP 2015. Pacientes com variantes de significado incerto e sem forte correlação clínica foram excluídos. Foram usadas análise de segregação ou estudos funcionais por citometria de fluxo quando disponíveis. Os pacientes foram agrupados clinicamente como tipo ALPS, tipo CVID ou tipo IPEX. A análise foi apenas descritiva.
A coorte incluiu 13 pacientes com deficiência de LRBA, 5 com defeitos de CTLA4 e 2 cada com IPEX, deficiência de CD25, STAT3 com ganho de função e deficiência de FERMT1. A idade mediana de início foi de cerca de 4 anos (variação de 2 dias a 40 anos). O atraso diagnóstico mediano foi de 2 anos (variação de 1 mês a 27 anos). Foi maior no fenótipo tipo CVID (2 anos), seguido pelo tipo ALPS (1,7 ano) e menor no tipo IPEX (10 meses). A razão entre homens e mulheres foi de 17:9, metade nasceu de pais consanguíneos e 8 tinham histórico familiar de autoimunidade ou de morte relacionada a infecções. A citopenia autoimune foi a manifestação mais comum. Outras incluíram hepatite autoimune, doença inflamatória intestinal, enteropatia, diabetes tipo 1, tireoidite, vasculite do SNC, glomerulonefrite e dermatite. A maioria apresentava linfoproliferação. Entre os testados, 7/21 tinham hipogamaglobulinemia, 13/22 tinham subpopulações de células B reduzidas e 6/22 tinham contagens baixas de CD3.
Antes do diagnóstico, o tratamento era uma combinação de corticosteroides, ciclosporina, azatioprina e rituximabe. Após o diagnóstico molecular, 12 pacientes iniciaram inibidores de mTOR (sirolimo), 4 abatacepte e 2 inibidores de JAK, com melhor controle da autoimunidade. Alguns pacientes tiveram controle completo com sirolimo, enquanto outros tiveram apenas controle parcial ou efeitos colaterais, como hipertrigliceridemia e infecções. Cinco crianças foram submetidas a HSCT e quatro estão bem. As tabelas individuais dos pacientes mostram pelo menos duas mortes, incluindo pacientes que recusaram o transplante.
Os autores concluem que um alto índice de suspeita de doença monogênica na poliautoimunidade de início precoce pode reduzir o atraso diagnóstico, e que a terapia direcionada à via pode melhorar substancialmente os desfechos. Entre as ressalvas estão o desenho pequeno, unicêntrico e retrospectivo, os genótipos heterogêneos, a ausência de grupo de comparação e a falta de estatística formal. O texto disponível para este resumo também estava truncado, de modo que a discussão e alguns detalhes dos desfechos não puderam ser revisados.
Principais Descobertas
- In 26 patients with genetic Treg defects, LRBA deficiency was most common (13), followed by CTLA4 (5), with IPEX, CD25, STAT3 GOF and FERMT1 at 2 each.
- Median onset was about 4 years, but median diagnostic delay was 2 years, up to 27 years in CVID-like presentations.
- Autoimmune cytopenia was the most common manifestation, and most patients also had lymphoproliferation such as lymphadenopathy or hepatosplenomegaly.
- After diagnosis, 12 patients received mTOR inhibitors, 4 abatacept and 2 JAK inhibitors, with improved autoimmune control.
- Five children underwent HSCT and four are doing well; half of the cohort were from consanguineous families.
Metodologia
Série de casos retrospectiva, de centro único, com 26 pacientes com defeitos da via das células Treg confirmados geneticamente, obtidos de registros institucionais. As variantes foram classificadas segundo os critérios ACMG-AMP 2015, com análise de segregação ou estudos funcionais por citometria de fluxo quando disponíveis, e os casos com VUS foram excluídos. A análise foi apenas descritiva, utilizando contagens, porcentagens, médias e medianas.
Limitações do Estudo
A coorte é pequena, retrospectiva e de um único centro, com genótipos e tratamentos variados, sem grupo controle e sem estatística inferencial, de modo que a eficácia do tratamento não pode ser estabelecida. A imunofenotipagem estava incompleta (as contagens de Treg não estavam disponíveis para alguns pacientes), e o texto disponível para este resumo estava truncado, de modo que a discussão completa e os desfechos completos de cada paciente não foram revisados. Os benefícios relatados das terapias-alvo são descritivos, e alguns pacientes apresentaram efeitos colaterais, morreram ou foram perdidos no acompanhamento.
Gostou deste resumo?
Receba as pesquisas de longevidade mais recentes na sua caixa de entrada toda semana.
Digite seu e-mail para assinar: