Tirzepatida Oferece Amplos Benefícios Cardiometabólicos Além da Perda de Peso

A doença cardiovascular continua sendo a principal causa de morte no mundo, responsável por aproximadamente um terço de todas as mortes em 2019, com um impacto econômico direto e indireto nos EUA superior a $422 bilhões anuais. Nesse contexto, o surgimento de terapias baseadas em incretinas com efeitos cardiometabólicos comprovados gerou enorme interesse clínico. Esta revisão de Sattar e colaboradores da University of Glasgow e da Eli Lilly sintetiza o conjunto atual de evidências sobre os efeitos do tirzepatide em múltiplos domínios cardiometabólicos, com base em dados de ensaios clínicos randomizados de fase 2 e fase 3 dos programas SURPASS e SURMOUNT.

O tirzepatide é uma injeção subcutânea de uso semanal que atua como agonista dual nos receptores de GIP e GLP-1, proporcionando efeitos sinérgicos ou aditivos sobre a secreção de insulina dependente de glicose, a supressão do glucagon, o retardo do esvaziamento gástrico e a regulação do apetite. No ensaio de fase 3 SURMOUNT-1 (pessoas com obesidade ou sobrepeso sem diabetes tipo 2, 72 semanas), o tirzepatide produziu melhorias significativas ajustadas para placebo na pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, triglicerídeos e circunferência abdominal. Benefícios consistentes na PAS, PAD, HDL-C, LDL-C e triglicerídeos foram replicados nos estudos SURMOUNT-3, SURMOUNT-4 e SURMOUNT-2 (a coorte de obesidade com diabetes tipo 2), estabelecendo um perfil lipídico e de pressão arterial robusto e reprodutível em diferentes populações.

Dados de composição corporal provenientes de um subestudo DEXA do SURMOUNT-1 revelaram que a massa de gordura corporal total média diminuiu 33,9% com tirzepatide versus 8,2% com placebo (diferença estimada de tratamento: −25,7%; IC 95%: −31,4 a −20,0). A razão massa gorda/massa magra caiu de 0,93 para 0,70 com tirzepatide versus de 0,95 para 0,88 com placebo, indicando uma melhora significativa na composição corporal além da simples perda de peso. Dados de ressonância magnética do subestudo SURPASS-3 em pacientes com diabetes tipo 2 mostraram que o tirzepatide reduziu o conteúdo de gordura hepática em 4,71% ajustado para placebo (p<0,0001) versus insulina degludec, além de reduzir significativamente os volumes de tecido adiposo visceral e tecido adiposo subcutâneo abdominal — parâmetros que aumentaram com a insulina degludec.

Os dados de desfechos renais, embora ainda preliminares e em grande parte post hoc, são particularmente notáveis. A análise agrupada dos estudos SURPASS 1–5 demonstrou uma redução clinicamente significativa na razão albumina-creatinina urinária (UACR) com tirzepatide versus os comparadores, e uma análise post hoc do SURMOUNT-2 confirmou redução da albuminúria sem efeitos adversos na eGFR em pacientes com diabetes tipo 2 e função renal preservada no início do estudo. O ensaio dedicado TREASURE-CKD (NCT05536804) avaliará prospectivamente os efeitos do tirzepatide na oxigenação renal, inflamação, fibrose e fluxo sanguíneo renal em pacientes com doença renal crônica com ou sem diabetes tipo 2.

Talvez o achado mais marcante diga respeito à prevenção do diabetes. Na extensão de 3 anos do SURMOUNT-1 em adultos com pré-diabetes e obesidade, o tirzepatide 15 mg alcançou aproximadamente 20% de redução média do peso corporal sustentada ao longo de 3 anos, com uma redução de 94% no risco de progressão para diabetes tipo 2 versus placebo (razão de risco: 0,07; IC 95%: 0,03–0,17). Um modelo validado de risco de DCVA aplicado post hoc aos dados do SURMOUNT-1 constatou que os participantes tratados com tirzepatide apresentaram uma redução prevista no risco de DCVA em 10 anos de 16,4%–23,5% em relação ao valor basal, versus um aumento de 12,7% no grupo placebo, com os usuários de tirzepatide apresentando 2,4 vezes mais chances (IC 95%: 1,7–3,5; p<0,001) de melhora nos perfis de risco de DCVA. Os dados de desfechos cardiovasculares concretos do SURPASS-CVOT (diabetes tipo 2) e do SURMOUNT-MMO (obesidade sem diabetes tipo 2) são aguardados com grande expectativa para confirmar se essas melhorias em desfechos substitutos se traduzem em redução de eventos MACE.