Tirzepatida e Semaglutida Lideram Todos os Medicamentos para Perda de Peso em Meta-Análise Histórica

A obesidade afeta atualmente centenas de milhões de adultos em todo o mundo, e até 2030 estima-se que três bilhões de pessoas viverão com sobrepeso ou obesidade. A intervenção comportamental isolada raramente produz perda de peso duradoura, pois o organismo resiste ativamente à perda de gordura por meio de contrarregulação hormonal e metabólica. O suporte farmacológico é, portanto, cada vez mais reconhecido como um componente necessário do tratamento da obesidade; contudo, comparações diretas entre medicamentos ainda são raras, dificultando a avaliação da efetividade comparativa. Esta metanálise foi elaborada para preencher essa lacuna e subsidiar o primeiro algoritmo de farmacoterapia da obesidade baseado em GRADE da European Association for the Study of Obesity.

Os pesquisadores realizaram buscas no Medline e no Embase até 31 de janeiro de 2025, identificando 56 ECRs controlados por placebo (60 comparações) que abrangem seis medicamentos aprovados para o manejo da obesidade (OMMs): orlistat, liraglutide, naltrexona/bupropiona, fentermina/topiramato, semaglutide e tirzepatide. Os 60.307 adultos incluídos (32.598 em uso de medicamento ativo, 27.709 em uso de placebo) apresentavam IMC médio basal acima de 30 kg/m². O desfecho primário foi a porcentagem de perda total de peso corporal (TBWL%) ao final do estudo; os desfechos secundários incluíram perfis lipídicos, pressão arterial, HbA1c, glicemia de jejum, morbidade e mortalidade cardiovascular, saúde mental, qualidade de vida e remissão de complicações relacionadas à obesidade.

Todos os seis OMMs produziram TBWL% significativamente maior do que o placebo. O tirzepatide liderou com uma TBWL subtraída do placebo de 16,2% (IC 95% 11,2–21,3%), seguido pelo semaglutide com 11,9% (8,1–15,7%), fentermina/topiramato com 8,8% (8,2–9,5%), naltrexona/bupropiona com 4,8% (3,7–5,8%), liraglutide com 4,5% (1,0–7,9%) e orlistat com 3,1% (0,7–5,5%). Os dois ensaios de comparação direta disponíveis confirmaram essas classificações: o liraglutide superou o orlistat em 3,8 pontos percentuais, e o semaglutide superou o liraglutide em 9,4 pontos percentuais. O tirzepatide e o semaglutide também demonstraram restauração da normoglicemia, remissão do diabetes tipo 2 e redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca. O semaglutide demonstrou, de forma exclusiva, redução de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e da dor por osteoartrite do joelho. O tirzepatide demonstrou, de forma exclusiva, remissão da síndrome da apneia obstrutiva do sono e da esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).

As implicações clínicas são substanciais. A magnitude da perda de peso alcançada com tirzepatide e semaglutide se aproxima, em alguns pacientes, daquela historicamente associada à cirurgia bariátrica, além de proporcionar benefícios específicos para órgãos que vão além da balança. Os perfis divergentes de complicações de cada medicamento sugerem que a escolha do tratamento deve ser individualizada com base nas comorbidades predominantes do paciente, e não apenas na perda de peso — uma abordagem agora formalizada no algoritmo da EASO que esta NMA foi criada para embasar.

Ressalvas importantes se aplicam. Apenas dois ECRs de comparação direta existiam no momento da busca, o que significa que a maioria das estimativas comparativas depende de comparações indiretas em rede, que carregam incerteza adicional. A qualidade dos estudos foi heterogênea (66% duplo-cegos; 29% apresentavam problemas de relato relacionados à alocação ou ao mascaramento). Os dados de segurança a longo prazo, além de dois anos, ainda são limitados para os agentes mais recentes, e nenhum ensaio incluído apresentou IMC médio basal abaixo de 30 kg/m², o que limita a generalização para populações com IMC mais baixo.