Produto Químico de Pneus 6PPD-Quinone Afeta o Centro do Medo no Cérebro Após Inalação

6PPD-quinona (6PPD-Q) é um contaminante ambiental emergente gerado quando o 6PPD, um antioxidante amplamente utilizado na borracha de pneus, reage com o ozônio atmosférico. Ele se acumula em partículas de desgaste de pneus e pavimento e foi detectado no ar, na água, no solo e em fluidos biológicos humanos, incluindo líquido cefalorraquidiano, soro e urina. Concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano foram associadas a pacientes com doença de Parkinson; no entanto, as consequências toxicológicas da inalação de 6PPD-Q no ar permaneceram praticamente sem estudo — justamente a via de exposição mais relevante para o ser humano no cotidiano próximo a vias urbanas e rodovias.

Este estudo estabeleceu um modelo de inalação nasal em camundongos ICR machos de 13 semanas de idade, utilizando doses ambientalmente escaladas de 0, 0,14 e 14 mg/m³ por 2 horas ao dia durante 28 dias. As doses foram derivadas pelo escalonamento de concentrações atmosféricas reais (até ~10.000 pg/m³) à fisiologia do camundongo, com fator de ajuste interespecífico de 100×. Seguiu-se um período de recuperação de 28 dias após a exposição, após o qual os tecidos foram coletados para histopatologia, transcriptômica e análise comportamental. Função pulmonar, imagem cardíaca (ecocardiografia), pesos de órgãos metabólicos, parâmetros espermáticos e histopatologia de múltiplos órgãos foram avaliados em conjunto com uma bateria de testes neurocomportamentais, incluindo o labirinto em cruz elevado (EPM), reconhecimento de objeto novo (NORT) e interação social em três câmaras.

A principal descoberta foi uma hierarquia marcante de vulnerabilidade orgânica: as alterações pulmonares, cardiovasculares, hepáticas, renais e esplênicas foram amplamente revertidas durante a recuperação, mas os danos neurológicos não. Camundongos expostos ao 6PPD-Q apresentaram comportamento persistente semelhante à ansiedade no EPM mesmo após 28 dias de recuperação, sem reversão equivalente nas métricas cognitivas ou sociais — indicando que o circuito de medo/ansiedade mediado pela amígdala foi prejudicado de forma seletiva e duradoura. A coloração de Nissl e marcadores de envelhecimento neuronal confirmaram degeneração neuronal substancial na amígdala basolateral (BLA), associada a marcadores elevados de estresse oxidativo, enquanto o córtex cerebral apresentou alterações comparativamente mínimas — evidenciando vulnerabilidade específica por região.

O perfil transcriptômico da BLA revelou que o Early Growth Response 1 (Egr1), um fator de transcrição essencial para a plasticidade sináptica e a regulação gênica responsiva ao estresse, estava acentuadamente reduzido no nível de mRNA, mas apresentou tendência de aumento na abundância proteica. Os autores interpretam essa discordância como evidência de que mecanismos pós-transcricionais — incluindo eficiência traducional alterada, modificações epigenéticas e regulação pós-traducional — governam a expressão de Egr1 sob a toxicidade do 6PPD-Q. A jusante do Egr1, proteínas transportadoras de solutos e proteínas de ligação ao cálcio estavam desreguladas, fornecendo uma via molecular plausível que liga o estresse neuronal oxidativo ao neurocomportamento anormal relacionado à ansiedade. Criticamente, a elevação proteica do Egr1 foi detectada na BLA, mas não no córtex cerebral, reforçando a natureza específica por região do mecanismo neurotóxico.

Este estudo é o primeiro a caracterizar a neurotoxicidade do 6PPD-Q inalado em um modelo mamífero em concentrações ambientalmente relevantes, identificando a BLA como alvo sensível e o Egr1 como mediador molecular central. A irreversibilidade dos desfechos comportamentais após um período completo de recuperação é particularmente preocupante, dada a natureza ubíqua e contínua da exposição humana por inalação nas proximidades de vias urbanas. As limitações incluem o uso exclusivo de camundongos machos, o que impede a análise de diferenças entre os sexos, a janela de exposição relativamente curta e a incerteza translacional inerente ao escalonamento de camundongo para humano. Ainda assim, os resultados se alinham a sinais epidemiológicos que associam a carga corporal de 6PPD-Q a condições neurológicas e reforçam a necessidade de atenção regulatória a essa classe de poluentes pouco estudada.