Três pilares da ciência antienvelhecimento mapeados em uma revisão histórica baseada em mecanismos

O mundo está envelhecendo rapidamente. A Organização das Nações Unidas projeta que uma em cada seis pessoas terá mais de 65 anos até 2050, e o aumento da expectativa de vida trouxe um crescimento acentuado das doenças relacionadas à idade. Esta revisão publicada na Aging Cell argumenta que o campo antienvelhecimento costuma ser discutido de forma fragmentada. Ela propõe uma estrutura baseada em mecanismos, que classifica as intervenções em seis categorias de acordo com o alvo principal: regulação metabólica, controle da inflamação crônica, senoterapia, parabiose, terapias baseadas em células-tronco e rejuvenescimento epigenético. Os autores propõem que a modulação metabólica, o controle do inflammaging e a senoterapia sejam três pilares interconectados.

A seção sobre metabolismo ancora a estrutura em vias conservadas de detecção de nutrientes: sinalização de insulina/IGF-1, mTORC1, AMPK e sirtuínas. As principais evidências históricas incluem a descoberta de McCay, em 1935, de que uma ingestão de energia 30% a 40% menor prolongou a expectativa de vida de ratos, e as mutações em daf-2, que estenderam a expectativa de vida do C. elegans em duas a três vezes. A acarbose também prolongou a expectativa de vida de camundongos. Com o envelhecimento, a capacidade de resposta da AMPK diminui. A queda de NAD+ enfraquece a SIRT1, o que favorece a hiperacetilação do NF-κB e a produção do SASP. A depleção de NAD+ também pode causar vazamento de DNA mitocondrial, que ativa a via cGAS-STING. Isso liga o metabolismo diretamente ao inflammaging e à senescência.

A restrição calórica tem os dados mais robustos em humanos. Na fase I do CALERIE, 6 meses de restrição reduziram a insulina em jejum e a temperatura corporal central. Na fase II, uma redução de 25% por 2 anos em adultos saudáveis, não obesos e de meia-idade melhorou vários fatores de risco cardiometabólico sem prejudicar a qualidade de vida. Em adultos obesos com mais de 65 anos, 54 semanas de restrição reduziram a gordura corporal total e o risco cardiometabólico sem perda notável de massa magra, embora a gordura visceral não tenha diminuído de modo significativo. O jejum intermitente e a alimentação com restrição de horário são descritos como promissores. O exercício é considerado uma intervenção amplamente validada, que atua em quase todas as características do envelhecimento.

Como dietas rigorosas são difíceis de manter, os autores analisam os miméticos da restrição calórica. A metformina mostrou melhora cognitiva ao longo de 6 meses em mulheres idosas frágeis com hipertensão e diabetes. O estudo TAME planeja incluir 3.000 participantes não diabéticos de 65 a 79 anos em 14 centros dos EUA ao longo de seis anos. No estudo PEARL, a rapamicina intermitente em baixa dose (10 mg/semana por 48 semanas) foi segura e aumentou a massa de tecido magro em mulheres. O everolimo melhorou a função imune em voluntários idosos. Os autores observam que os inibidores de mTOR trazem riscos de infecção, resistência à insulina e prejuízo na cicatrização de feridas, e apontam inibidores mais seletivos de mTORC1, a administração intermitente e combinações com metformina como formas de mitigá-los.

Vários candidatos populares tiveram desempenho aquém do esperado em humanos. Cerca de 200 estudos com resveratrol não produziram uma conclusão clara, e a baixa biodisponibilidade é um provável fator. O ativador sintético da SIRT1 SRT2104 fracassou em um estudo de fase II em diabetes tipo 2 e foi descontinuado. A aspirina em baixa dose não mostrou benefício para o envelhecimento saudável no ASPREE, e os estudos ASCEND e ARRIVE também decepcionaram. A espermidina não melhorou a memória ao longo de 12 meses, e suplementos em altas doses não conseguiram elevar os níveis no sangue ou na saliva. O nicotinamida ribosídeo (NR) não melhorou a função muscular nem a sensibilidade à insulina nos estudos, e novos estudos com NR e NMN estão em andamento.

A principal implicação é que intervenções que atuam em nós distintos de uma mesma rede podem funcionar melhor em combinação. As ressalvas são grandes: a maioria dos dados de expectativa de vida vem de organismos-modelo, os estudos em humanos são curtos ou pequenos, e o efeito da restrição calórica sobre o próprio envelhecimento humano continua não comprovado. O texto fornecido estava truncado, portanto este resumo não cobre em detalhes as seções sobre inflammaging, senoterapia, parabiose, células-tronco e rejuvenescimento epigenético.