Três Grandes Medicamentos GLP-1 Mostram Proteção Semelhante para o Coração e Rins em 21.000 Veteranos

A doença cardiovascular continua sendo a principal causa de morte entre os 29,7 milhões de adultos norte-americanos com diabetes tipo 2, e 30–40% desenvolvem doença renal crônica. Os agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) emergiram como terapias fundamentais para tratar essa síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM), mas nenhum ensaio clínico randomizado direto comparou liraglutida, semaglutida e dulaglutida em desfechos clínicos concretos. Essa lacuna torna-se cada vez mais relevante à medida que genéricos entram no mercado e os prescritores precisam escolher entre os agentes disponíveis.

Os pesquisadores utilizaram um desenho de emulação de ensaio-alvo com comparador ativo e novo usuário, com base em dados vinculados do VA nacional, Medicare e US Renal Data System. De mais de 2,4 milhões de veteranos com histórico de diabetes tipo 2, foram incluídos 21.790 usuários de metformina virgens de GLP-1RA que iniciaram liraglutida (n=5.425), semaglutida (n=10.838) ou dulaglutida (n=5.527) entre 2018 e 2021. Foram excluídos veteranos com doença renal em estágio terminal prévia, uso prevalente de GLP-1RA ou co-início de inibidores de SGLT2 ou insulina glargina. A ponderação por probabilidade inversa de tratamento foi aplicada para equilibrar mais de 60 covariáveis basais. Os desfechos acompanhados até março de 2023 incluíram insuficiência renal, eventos CKM compostos, MACE, morte por todas as causas e cinco eventos adversos gastrointestinais.

Para insuficiência renal, CKM composto e MACE, as razões de risco em todas as três comparações pareadas se agruparam consistentemente próximas a 1,0, com intervalos de confiança cruzando a unidade, indicando ausência de diferenças clinicamente significativas. A mortalidade por todas as causas contou uma história diferente: a liraglutida foi associada a um risco de morte 31% menor em comparação à semaglutida na análise por intenção de tratar (HR 0,83; IC 95% 0,69–0,99), embora esse resultado tenha perdido significância nos modelos por protocolo. Em comparação com a dulaglutida, a liraglutida demonstrou uma redução de mortalidade robusta de 31–50% tanto na análise por intenção de tratar (HR 0,69; IC 95% 0,58–0,83) quanto por protocolo (HR 0,50; IC 95% 0,31–0,82). Correspondentemente, a dulaglutida apresentou mortalidade significativamente maior do que a semaglutida na análise por protocolo (HR 1,72; IC 95% 1,20–2,47). Em relação à segurança, os iniciadores de dulaglutida apresentaram menor incidência de cálculos biliares (HR 0,72) e colecistite aguda (HR 0,62) em comparação aos usuários de semaglutida.

O sinal de mortalidade é instigante, considerando que o ensaio LEADER (liraglutida) demonstrou benefício na mortalidade cardiovascular em relação ao placebo, e o SUSTAIN-6 (semaglutida) mostrou benefícios semelhantes. A atenuação por protocolo da diferença de mortalidade entre liraglutida e semaglutida sugere que padrões de adesão e troca de tratamento podem explicar parcialmente essa diferença, embora a diferença entre liraglutida e dulaglutida tenha persistido de forma robusta. Diferenças na meia-vida molecular, na cinética de ligação ao receptor e nos perfis de exposição sistêmica entre os agentes poderiam contribuir para desfechos de mortalidade distintos.

Ressalvas importantes amenizam essas conclusões: a população de veteranos predominantemente masculina e mais idosa pode limitar a generalização; o confundimento residual por variáveis não mensuradas (p. ex., gravidade da obesidade, qualidade da adesão, situação socioeconômica) não pode ser excluído apesar da ponderação extensiva; e o desenho observacional não permite estabelecer causalidade. Os autores explicitamente reclamam a realização de ensaios clínicos randomizados diretos para confirmar se as diferenças de mortalidade e segurança gastrointestinal representam distinções farmacológicas reais ou artefatos do estudo.